安翔宇 謝偉峰 張燦秀吳義娟 曲彥

惡性綜合征是抗精神病藥物導(dǎo)致的罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)，在服用抗精神病藥物患者中的發(fā)病率為0.01%～0.02%[1]。鹽酸丁螺環(huán)酮是一種新型的抗焦慮藥物，因其不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床。鹽酸丁螺環(huán)酮引起的惡性綜合征極為少見，對(duì)其診療經(jīng)驗(yàn)較少，極容易造成誤診、漏診。本院收治1例口服鹽酸丁螺環(huán)酮后診斷為惡性綜合征的青年患者，為提高臨床醫(yī)生對(duì)該藥物及疾病的認(rèn)識(shí)，提高臨床診治的成功率，現(xiàn)給予報(bào)道。

1 臨床資料

患者男，24歲，學(xué)生，未婚。因“頭暈頭痛1 d”于2019年6月21日入我院。1 d前因“焦慮狀態(tài)”口服40 mg鹽酸度洛西汀、0.5 mg勞拉西泮、10 mg鹽酸丁螺環(huán)酮，2 h后突發(fā)持續(xù)性頭痛頭暈，伴有惡心、嘔吐及視物模糊，神志清楚，無發(fā)熱，無言語異常及意識(shí)改變，四肢活動(dòng)無明顯異常?；颊卟∏樵跀?shù)小時(shí)內(nèi)持續(xù)加重，迅速出現(xiàn)神志恍惚、言語異常，伴有共濟(jì)失調(diào)、四肢肌肉強(qiáng)直及抽搐癥狀，最高體溫39℃，無畏寒、寒戰(zhàn)。遂立即到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗炎、甘露醇、退熱等對(duì)癥支持治療，另給予氟哌啶醇5 mg肌肉注射及咪達(dá)唑侖10 mg靜脈注射鎮(zhèn)靜治療。患者病情仍未見明顯好轉(zhuǎn)，次日轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科，入科時(shí)體溫37.2℃，脈搏 100次/min，呼吸 28次/min，血壓 106 mmHg/50 mmHg。呈深鎮(zhèn)靜狀態(tài)，時(shí)有躁動(dòng)，全身大汗，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，雙側(cè)對(duì)光反射遲鈍。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量細(xì)濕羅音。四肢肌肉呈強(qiáng)直痙攣狀，偶有抽搐。腦膜刺激征陰性，病理反射均未引出。腰椎穿刺結(jié)果示：顱內(nèi)壓100 mmH2O，腦脊液無色透明，葡萄糖4.03 mmol/L （正常值 2.5～4.5 mmol/L）， 氯 110 mmol/L（正常值120～130 mmol/L），蛋白定量0.424 g/L（正常值0.2～0.4 g/L）。血液檢查顯示：白細(xì)胞13.44×109/L（正常值3.5×109～9.5×109/L），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 10.63×109/L（正常值1.8×109～6.3×109/L）；全程 C 反應(yīng)蛋白 78.54 mg/L（正常值0～4 mg/L）；肌酐 140.32 μmol/L（正常值 57～97 μmol/L）；肌酸激酶25380 U/L（正常值 50～310 U/L）；凝血功能無明顯異常?；颊唢B腦CT示左側(cè)頂葉后部條索狀高密度影；顱腦MR示左側(cè)頂葉可見稍長(zhǎng)T2信號(hào)，稍高FLAIR信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）呈稍高信號(hào)，磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）未見異常低信號(hào)。追問家族史，其表哥曾口服利培酮、氟哌啶醇后出現(xiàn)相似癥狀，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療無效并死亡。

患者無明確的熱環(huán)境接觸史和劇烈勞動(dòng)史，凝血功能無明顯異常，可排除熱射??；患者無外傷史，無苦笑面容、張口困難及角弓反張，肌肉抽搐發(fā)作時(shí)無明顯聲光等誘發(fā)因素，可排除破傷風(fēng)；患者腦脊液檢查正常，顱腦影像學(xué)改變考慮少量出血，可能是強(qiáng)直痙攣導(dǎo)致，排除腦炎與靜脈竇血栓形成。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診最終診斷為“惡性綜合征”。給予冰毯、冰帽物理降溫治療；丙泊酚0～10 mL/h泵入、咪達(dá)唑侖0～10 mg/h泵入鎮(zhèn)靜治療，維持Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分 （Richmond agitation-sedation scale，RASS）在-3～0分；持續(xù)床旁血液濾過治療清除肌酸激酶。1 d后評(píng)估，患者治療效果不理想，加用冬眠合劑后肌肉強(qiáng)直癥狀無明顯緩解，不能排除氯丙嗪及丙泊酚加重病情，遂停用所有多巴胺受體拮抗劑及丙泊酚，給予深度鎮(zhèn)靜后氣管插管接呼吸機(jī)輔助呼吸，并采用阿曲庫(kù)胺+溴隱亭方案控制肌肉強(qiáng)直癥狀。應(yīng)用12 h后，患者肌肉強(qiáng)直癥狀較前改善。漸停用肌松、鎮(zhèn)靜治療。3 d后復(fù)查肌酸激酶1072 U/L，肌酐正常，遂停止床旁血液濾過治療并拔除氣管插管?；颊咧委熎陂g因惡心、嘔吐肌注胃復(fù)安10 mg后出現(xiàn)眼球上視、肌張力短暫增高癥狀，給予小劑量咪達(dá)唑侖靜脈推注后快速緩解?；颊咦≡汉笃诓∏榉€(wěn)定。住院25 d后，患者痊愈出院，建議停用所有抗精神病藥物。至今病情未再?gòu)?fù)發(fā)。

2 討論

本例患者有明確的家族史，且首次服用鹽酸丁螺環(huán)酮后出現(xiàn)惡性綜合征癥狀。惡性綜合征發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要是抗精神病藥物引起神經(jīng)元內(nèi)多巴胺受體阻斷和骨骼肌肉細(xì)胞纖維毒性導(dǎo)致[2-3]。多巴胺受體拮抗劑可以導(dǎo)致惡性綜合征。丁螺環(huán)酮作用機(jī)制復(fù)雜，可作用于腦內(nèi)神經(jīng)突觸前膜的多巴胺受體，并且對(duì)多巴胺能系統(tǒng)具有獨(dú)特的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)：小劑量時(shí)激動(dòng)多巴胺受體；高劑量時(shí)則表現(xiàn)出典型的多巴胺受體拮抗作用，提高中腦多巴胺神經(jīng)元興奮性。另外有研究顯示，惡性綜合征有明顯的家族聚集現(xiàn)象，這可能與遺傳因素有關(guān)[4-6]。BUTWICKA等[7]研究顯示，部分缺乏 CYP2D6酶活性的患者在應(yīng)用左旋丙嗪及氟哌啶醇后出現(xiàn)惡性綜合征癥狀，部分缺乏CYP1A2酶活性的患者在服用奧氮平后出現(xiàn)惡性綜合征癥狀。

本例報(bào)告中，根據(jù)患者的臨床癥狀、病史及家族史，診斷較為明確。目前對(duì)于惡性綜合征的診斷主要根據(jù)“德爾菲法”[8]。治療原則上，最重要的是停用相關(guān)藥物。其次，早期應(yīng)用溴隱亭等多巴胺能藥物，給予鎮(zhèn)靜、降溫、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療也至關(guān)重要。

本例患者在確診后迅速停用相關(guān)的抗精神病藥物，這是治療惡性綜合征的第一個(gè)關(guān)鍵步驟。另外，在本例患者前期治療中，應(yīng)用氟哌啶醇、冬眠合劑后患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直癥狀加重現(xiàn)象，這可能與氟哌啶醇、氯丙嗪對(duì)多巴胺受體的拮抗作用有關(guān)。在后期治療中，患者應(yīng)用丙泊酚后也出現(xiàn)了肌強(qiáng)直、癲癇樣發(fā)作等癥狀，可能是由于丙泊酚對(duì)大腦代謝具有抑制作用，以及可能引起罕見的驚厥、癲癇樣運(yùn)動(dòng)等不良反應(yīng)，故不排除其導(dǎo)致肌強(qiáng)直加重的可能。此病例提示，對(duì)于疑似惡性綜合征的患者，在診斷之前應(yīng)避免應(yīng)用氟哌啶醇鎮(zhèn)靜；在確診之后，避免應(yīng)用冬眠合劑及丙泊酚鎮(zhèn)靜。由于大多數(shù)惡性綜合征患者在疾病急性期出現(xiàn)高熱、大量脫水癥狀[9]，更有繼發(fā)橫紋肌溶解癥的報(bào)道[10]，遂應(yīng)積極降溫，補(bǔ)充血容量，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，防止腎衰竭，必要時(shí)給予床旁持續(xù)血濾治療。藥物治療方面，本例給予了苯二氮類鎮(zhèn)靜藥物。相關(guān)研究[11-12]皆建議給予靜滴勞拉西泮1～2 mg/4～6 h作為惡性綜合征的一線干預(yù)措施，其可在24 h內(nèi)顯著改善肌強(qiáng)直、發(fā)熱及緘默癥狀。對(duì)于常規(guī)藥物無法控制的肌強(qiáng)直，給予氣管插管輔助下的肌松劑聯(lián)合溴隱亭治療在本例中證明有效。有報(bào)告顯示，應(yīng)用多巴胺能藥物溴隱亭、金剛烷胺可改善惡性綜合征患者的帕金森癥狀，縮短住院時(shí)間，降低死亡率[13]。值得注意的是，溴隱亭可以導(dǎo)致惡心、嘔吐及低血壓癥狀，且惡性綜合征治愈后應(yīng)繼續(xù)使用10 d，避免過早停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)[11,14]。在預(yù)后方面，本例患者痊愈出院，無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生。但是，相關(guān)報(bào)道顯示[15]，惡性綜合征殘余的心動(dòng)過速、血壓波動(dòng)、多汗等緊張性癥狀和帕金森樣癥狀在部分病例中可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，本例患者出院后未再出現(xiàn)上訴癥狀，預(yù)后良好。