袁莉莉 欒迪 楊倩 周志明徐陽 汪凱

甲狀腺疾病患者常合并精神神經(jīng)癥狀及高級認知功能障礙[1]，部分患者甚至以情緒障礙、健忘、自制力差、注意力不集中等作為首發(fā)癥狀就診。在新生兒或胚胎期，甲狀腺激素分泌過少會導(dǎo)致嚴(yán)重智能障礙的觀點已達成共識。但是，目前成年發(fā)病的甲狀腺疾病對認知功能影響的研究結(jié)論并不一致。本文就成年人甲狀腺疾病與認知障礙兩者關(guān)系的研究進行綜述。

1 原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)與認知功能

原發(fā)性甲減是甲狀腺本身病變致甲狀腺激素減少的低代謝綜合征。成年發(fā)病的甲減可能引起記憶、反應(yīng)能力、注意和執(zhí)行功能等方面的認知障礙；70%～90%的甲減患者伴有情感淡漠、心理活動加工速度下降、記憶力減退等[2]。一項前瞻性、開放性干預(yù)研究[3]發(fā)現(xiàn)甲減患者依賴于海馬和額葉區(qū)域完整性的空間、聯(lián)想及言語記憶受損，注意和反應(yīng)抑制能力與對照組無明顯差異，且記憶缺陷得分與TSH值成負相關(guān)；通過補充甲狀腺素后，患者仍遺留空間、聯(lián)想記憶障礙，而言語記憶有所改善。病情嚴(yán)重的甲減患者反應(yīng)速度、執(zhí)行能力明顯下降[4]。而在另一項大規(guī)模人群隊列研究中，老年人甲減與輕度認知障礙（mild cognitive impairment,MCI）之間未得到陽性結(jié)果[5]。

研究人員借助影像學(xué)及電生理技術(shù)，找出一些甲減患者腦結(jié)構(gòu)、功能及腦電方面發(fā)生變化的證據(jù)。較早時期的顱腦磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）研究揭示甲減治療后患者較治療前腦體積有所增加，研究人員認為這種變化與體內(nèi)甲狀腺激素過低有關(guān)，并可能涉及到水鈉平衡、血流動力學(xué)、滲透壓調(diào)節(jié)等多方面。一項采用腦功能性磁共振 (functional magnetic resonance imaging of the brain,FMRIB)研究[6]結(jié)合配準(zhǔn)與分割工具顯示成年發(fā)病的甲減患者與對照組比較，右側(cè)海馬體積縮小。海馬是負責(zé)多種學(xué)習(xí)和記憶能力的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，且存在甲狀腺激素受體的高表達，所以海馬對甲狀腺激素的作用高度敏感[1]。甲狀腺激素過低可能會對海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能產(chǎn)生不利影響。國內(nèi)研究者曾發(fā)表在《Brain》雜志上的一項FMRIB研究發(fā)現(xiàn)甲減患者執(zhí)行工作記憶任務(wù)時，任務(wù)誘發(fā)的默認模式網(wǎng)絡(luò)區(qū)域內(nèi)去激活現(xiàn)象會出現(xiàn)變化[7]。SINGH等[8]通過采用彌散張量成像技術(shù)進行研究，發(fā)現(xiàn)甲減患者腦白質(zhì)纖維束的測量數(shù)值改變，記憶障礙評分與雙側(cè)下額枕束FA值成負相關(guān)，與右前丘腦輻射平均彌散率成正相關(guān)，研究者推測白質(zhì)纖維的微結(jié)構(gòu)變化可能是甲減患者出現(xiàn)記憶障礙的潛在機制。早期的PET結(jié)果顯示重度甲減的腦葡萄糖代謝率和腦血流量在整個全腦區(qū)域出現(xiàn)下降。另一項PET結(jié)果顯示甲減患者在一些特定腦區(qū)域出現(xiàn)糖代謝下降，這些區(qū)域包括與認知功能關(guān)系密切的海馬、杏仁核、前扣帶回后部以及左扣帶回前膝上部、右扣帶回后部，但是補充甲狀腺素可以逆轉(zhuǎn)這種糖代謝下降情況[9]。同時，神經(jīng)電生理技術(shù)也逐漸被應(yīng)用于甲減患者。NAZLIEL等[10]通過腦電研究技術(shù)評價低水平的甲狀腺激素對認知功能的影響，事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)結(jié)果表明患者在電極位置 FZ、CZ和 PZ的N200和P300潛伏期明顯長于對照組。甲減患者的聽覺誘發(fā)電位研究也顯示他們的P300潛伏期明顯延長[11]。這些研究在一定程度上支持甲狀腺激素過低對腦電生理產(chǎn)生不利影響的觀點。動物研究顯示低水平甲狀腺激素可引起腦內(nèi)淀粉樣蛋白生成增加，Tau蛋白異常磷酸化，而這些神經(jīng)生化學(xué)改變與阿爾茨海默病 （Alzheimer disease，AD）發(fā)病密切相關(guān)[12]。

2 甲狀腺功能亢進癥(甲亢)與認知功能

甲亢是甲狀腺產(chǎn)生過多甲狀腺激素而引起甲狀腺毒癥，73.3%的甲亢是由Graves病所引起的。甲亢患者焦慮、抑郁的發(fā)生率較高，分別高達60%[13]。對于甲亢引起認知障礙的描述可追溯到1835年，但是甲亢患者的認知功能是否受損一直存在爭議。甲亢患者在執(zhí)行威斯康森卡片分類試驗和N-Back任務(wù)時，其執(zhí)行功能及工作記憶等方面的認知表現(xiàn)明顯差于對照組。另一項采用威斯康森卡片分類測試、連線測試A和B、數(shù)字廣度測試等測試的行為學(xué)研究卻得出陰性結(jié)論。RIGUETTO等[14]采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination,MMSE），沒有找到明確的證據(jù)表明Graves病所致的甲亢患者存在認知障礙。我們團隊已通過注意網(wǎng)絡(luò)測試發(fā)現(xiàn)首診的甲亢患者存在注意警覺、執(zhí)行控制功能障礙[15]；在愛荷華博弈測試及骰子試驗的研究中，Graves病所致的甲亢患者表現(xiàn)出較差的風(fēng)險決策能力[16]。

上世紀(jì)中期，已有研究人員開始研究甲亢腦內(nèi)的血流量和耗氧量等變化情況。一項PET研究顯示甲亢腦內(nèi)邊緣系統(tǒng)糖代謝與對照組相比顯著下降；頂下葉和后扣帶回的激活情況與患者焦慮和抑郁得分相關(guān)。ELBERLING等[17]的磁共振波譜(magnetic resonance spectrum,MRS)研究發(fā)現(xiàn)，由Graves病引起的尚未治療的甲亢患者額葉和枕葉灰質(zhì)、頂枕葉白質(zhì)的總膽堿，頂枕葉白質(zhì)和額葉灰質(zhì)的肌醇含量下降，而且這些腦區(qū)涉及記憶、執(zhí)行功能。另一項MRS研究結(jié)果顯示甲亢的扣帶回后部谷氨酸含量減少，該區(qū)域被認為可能參與正常認知功能的維持[18]。有研究招募正常男性被試，在征得他們同意的情況下，通過短時期給予外源性甲狀腺激素使被試處于甲亢狀態(tài)，再結(jié)合靜息態(tài)FMRIB提示被試顳極與認知控制網(wǎng)絡(luò)連接增強；高分辨3D T1加權(quán)像顯示被試者右后小腦灰質(zhì)體積增加，雙側(cè)視皮層和前小腦灰質(zhì)體積減少，涉及的小腦區(qū)域可能與執(zhí)行功能有關(guān)，從而證明過量的甲狀腺激素對腦功能產(chǎn)生不利影響[19]。另一項甲亢患者的靜息態(tài)FMRIB研究發(fā)現(xiàn)小腦后葉和內(nèi)側(cè)額回之間的內(nèi)在功能連接減少，默認模式網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)和認知網(wǎng)絡(luò)都呈現(xiàn)異常的基于種子點的功能連接，這些改變可能是甲亢發(fā)生認知障礙的潛在機制[20]。近年，ZHI等[21]MRI研究表明甲亢患者的雙側(cè)內(nèi)側(cè)額回體素鏡像同倫連接值下降，且大腦半球內(nèi)側(cè)額回間不同步與情景記憶Z分值成正相關(guān)；并首次采用低頻波動幅度(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和區(qū)域均勻性(regional homogeneity，ReHo)研究甲亢異常自發(fā)活動，發(fā)現(xiàn)患者左額中回和左后扣帶皮層ALFF明顯低于對照組。除了影像學(xué)技術(shù)以外，還有研究者運用聽覺誘發(fā)電位技術(shù)，并使用奇異譜分析發(fā)現(xiàn)首診甲亢患者的過濾后信號出現(xiàn)改變[22]。海馬長時程增強（long-term potentiation，LTP）是學(xué)習(xí)記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，甲亢模型大鼠發(fā)生海馬內(nèi)LTP損傷，這可能是甲亢導(dǎo)致認知障礙的神經(jīng)生理學(xué)機制[23]。

3 橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）與認知功能

抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody,TGAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（antithyroid microsomal antibody,TMAb）及甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroidperoxidase autoantibody,TPOAb）等抗甲狀腺抗體的檢測可以幫助HT的診斷。HT的甲狀腺功能無特異性變化。20世紀(jì)60年代，學(xué)者BRAIN等[24]第一次提出伴隨HT存在的腦病，即橋本氏腦病。這類疾病以行為改變和認知障礙為突出表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療效果較好[25]。HT在甲狀腺功能正常或異常情況下都可以出現(xiàn)腦病。橋本氏腦病是HT所引起的特殊且嚴(yán)重的認知障礙，患病率為2.1/10萬。未合并腦病的HT患者是否伴有可測查的認知障礙呢？其中一項研究發(fā)現(xiàn)HT但甲狀腺功能正常患者存在執(zhí)行功能、視覺和語言記憶、聽覺工作記憶方面認知損害。DJUROVIC等[26]招募130例長期左旋甲狀腺素替代治療的HT患者，運用MMSE、言語流暢性測試、TMT連線試驗等行為學(xué)檢查，結(jié)果表明HT患者在概念追蹤、語言、執(zhí)行功能及注意等方面表現(xiàn)較差，而且TPOAb和TgAb滴度與生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)成負相關(guān)。目前有研究認為TPOAb可能與HT相關(guān)認知障礙的發(fā)病機制有著潛在的聯(lián)系。

既往神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HT患者血清中TPOAb值與前扣帶回后部的糖代謝情況明顯相關(guān)，前扣帶回后部被認為參與情緒調(diào)控。有研究者提出，由HT引起的顱內(nèi)血管炎癥可能是HT相關(guān)認知障礙的發(fā)病基礎(chǔ)。一項采用SPECT技術(shù)的研究顯示：HT患者出現(xiàn)異常腦灌注，但他們的甲狀腺功能處于正常范圍。BLADOWSKA等[27]MRI平掃未發(fā)現(xiàn)HT患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的跡象，但是MRS結(jié)果顯示HT的左頂葉白質(zhì)和扣帶回后部N-乙酸門冬氨酸/肌酸比值明顯降低。但另一項研究否認HT患者存在認知損害，結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能性MRI未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)密度、功能連接以及記憶相關(guān)腦區(qū)活動有任何異常變化[28]。

4 亞臨床甲狀腺疾病與認知功能

亞臨床甲狀腺疾病是指實驗室檢測發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）值高于或低于參考值范圍，但患者無或輕微癥狀的一類甲狀腺疾病。亞臨床甲減或甲亢都屬于亞臨床甲狀腺疾病。亞臨床甲減約占老年人口的20%；有研究者認為亞臨床甲減可能會進展為甲減。上述甲減與認知功能部分提及的研究同時也以亞臨床甲減作為研究對象，發(fā)現(xiàn)他們也出現(xiàn)言語、空間記憶損害，然而藥物替代治療后，認知損害逐步恢復(fù)正常[3]。另一項以甲減和亞臨床甲減為測試對象的研究也表明亞臨床甲減存在工作記憶損害，這與額頂葉網(wǎng)絡(luò)紊亂可能有關(guān)系。近期G?BEL等[29]結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測試和靜息態(tài)FMRIB對實驗誘導(dǎo)的亞臨床甲減患者進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)工作記憶損害，且在默認網(wǎng)絡(luò)中楔葉整合減弱。神經(jīng)電生理技術(shù)也被研究者用于檢測亞臨床甲減認知情況。聽覺誘發(fā)電位[11]和視覺誘發(fā)電位結(jié)果分別顯示亞臨床甲減組的P300潛伏期和對視覺刺激的反應(yīng)時長于對照組。而OJALA等[30]提出反對意見，他認為亞臨床甲減不會引起認知障礙。

老年人群的亞臨床甲亢患病率比青中年人更高。到目前為止，一些有關(guān)亞臨床甲亢與認知功能關(guān)聯(lián)的文獻多是基于老年人群研究，且選取的測試方法相對簡單、敏感性較低。其中有一種觀點認為，亞臨床甲亢可能使老年人患癡呆的風(fēng)險增加。在CERESINI等[31]研究中，亞臨床甲亢的MMSE得分低于甲狀腺功能正常被試，這個結(jié)果為支持亞臨床甲亢存在認知障礙的觀點提供了客觀依據(jù)。另一項老年人群研究顯示，TSH＜0.10 mIU/L的亞臨床甲亢可能有更高的癡呆風(fēng)險和更嚴(yán)重的認知功能減退，而TSH＞0.10 mIU/L的亞臨床疾病未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[32]。HU等[33]以中國老年人群為研究對象，并未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢與AD和MCI之間有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

成年人甲狀腺疾病與認知障礙之間可能存在某種聯(lián)系。臨床工作中，應(yīng)充分認識到甲狀腺疾病與認知障礙二者間的關(guān)系，避免將甲狀腺疾病引起的認知障礙與其他神經(jīng)精神疾病相混淆，造成誤診誤治。未來的研究需借助神經(jīng)影像學(xué)、電生理及分子生物學(xué)等技術(shù)及早識別甲狀腺疾病相關(guān)認知障礙的特征性改變，并積極探究甲狀腺疾病引起認知障礙的發(fā)病機制，以進一步指導(dǎo)臨床醫(yī)師對此類患者進行有效防治。