羅振業(yè) 齊張璋 邱少娟 黃力王穎

閾下抑郁（subthreshold depression，StD）是指?jìng)€(gè)體出現(xiàn)抑郁癥狀，但未達(dá)到 《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，又稱為亞臨床抑郁（subclinical depression）或輕微抑郁（minor depression）。作為抑郁疾病譜中的過渡階段，閾下抑郁可能會(huì)惡化成為抑郁癥或經(jīng)過干預(yù)后恢復(fù)，因此被視為抑郁癥的重要風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。與抑郁癥相比，閾下抑郁在人群中發(fā)生率更高，但往往由于癥狀較輕而被忽視。因此，識(shí)別閾下抑郁的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志對(duì)預(yù)防抑郁癥至關(guān)重要。近年來(lái)磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)發(fā)展迅速，成為探索神經(jīng)精神疾病病理機(jī)制的主要手段，但對(duì)閾下抑郁的研究非常少。本文從結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural MRI，sMRI）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 和功能磁共振成像 （functional MRI，fMRI）等多個(gè)方面，對(duì)以往基于MRI技術(shù)的閾下抑郁研究進(jìn)行總結(jié)，期望為閾下抑郁的神經(jīng)生物機(jī)制和抑郁癥預(yù)測(cè)提供客觀依據(jù)。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像研究

sMRI是根據(jù)腦組織中氫質(zhì)子不同的弛豫特性，將腦組織結(jié)構(gòu)差異以不同灰度特征呈現(xiàn)的成像技術(shù)，能在大腦形態(tài)學(xué)方面提供可靠信息[2]。目前閾下抑郁sMRI研究中最常用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量和皮層厚度分析。KUMAR等[3]研究表明，與健康老年人相比，閾下抑郁老年人右側(cè)扣帶皮質(zhì)峽部皮層厚度減小。SZYMKOWICZ等[4]研究發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁老年人右側(cè)扣帶皮質(zhì)峽部皮層厚度增加與流調(diào)中心用抑郁量表 （center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）評(píng)分呈正相關(guān)，提示扣帶皮質(zhì)峽部結(jié)構(gòu)異常與抑郁癥狀產(chǎn)生存在相互作用。VULSER等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與健康青少年相比，閾下抑郁青少年腹內(nèi)側(cè)前額葉、前扣帶皮質(zhì)和尾狀體的灰質(zhì)體積減小。OSLER等[6]研究發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁個(gè)體背外側(cè)前額葉皮層厚度與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)。LI等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，閾下抑郁個(gè)體左側(cè)丘腦和右側(cè)前扣帶皮質(zhì)/內(nèi)側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積增加。HAYAKAWA等[8-9]兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性對(duì)照相比，閾下抑郁女性雙側(cè)前扣帶皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減低，并與CES-D評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，這提示前扣帶皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與抑郁癥狀產(chǎn)生有關(guān)。BESTEHER等[10]研究發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁年輕人左側(cè)海馬灰質(zhì)體積與90項(xiàng)癥狀清單（symptom checklist 90-revised，SCL-90-R）抑郁量表評(píng)分呈正相關(guān)。但SZYMKOWICZ等[11]研究顯示，閾下抑郁個(gè)體海馬體積與貝克抑郁量表（Beck depression inventory,BDI）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。ZHANG等[12]比較閾下抑郁者、抑郁癥患者和健康對(duì)照的灰質(zhì)體積發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁者雙側(cè)眶額和左側(cè)顳中回灰質(zhì)體積較健康對(duì)照減小，但高于抑郁癥患者。

綜上，閾下抑郁者腦結(jié)構(gòu)異常主要涉及前額葉、前扣帶皮質(zhì)、扣帶皮質(zhì)峽部及海馬，提示這些腦區(qū)異常參與抑郁癥狀，并可作為抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。但目前研究結(jié)果并不一致，可能由于閾下抑郁的定義及入組標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致抑郁發(fā)作程度、持續(xù)時(shí)間等不同，并且各研究樣本量普遍較小，研究對(duì)象的年齡和性別對(duì)研究影響也較大。

2 彌散張量成像研究

DTI是從不同方向?qū)M織內(nèi)水分子擴(kuò)散進(jìn)行量化的成像方法，能提供微觀組織的整合信息，觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的完整性及連通性，其參數(shù)指標(biāo)包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、 平均擴(kuò)散系數(shù)（meandiffusivity，MD）、徑向擴(kuò)散率（radial diffusivity，RD）等[13]，其中 FA 值減低反映白質(zhì)完整性缺失，RD值反映軸突的脫髓鞘作用水平[14]。VULSER等[15]利用纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析方法發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁青少年胼胝體前部和膝部、右側(cè)扣帶束和胼胝體前部與前扣帶皮質(zhì)間纖維束的FA值降低，RD值增高，此外，在縱向分析中還發(fā)現(xiàn)閾下抑郁個(gè)體胼胝體前部到前扣帶皮質(zhì)纖維束FA值減低對(duì)抑郁癥的發(fā)展具有預(yù)測(cè)作用。HAYAKAWA等[8-9]兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁女性右側(cè)前扣帶束的FA值降低與CES-D得分呈負(fù)相關(guān)，RD值增高則與CES-D得分呈正相關(guān)，這說(shuō)明抑郁癥狀嚴(yán)重程度與右側(cè)前扣帶束的白質(zhì)完整性缺失有關(guān)。

綜上，目前研究結(jié)果認(rèn)為閾下抑郁個(gè)體胼胝體到前扣帶皮質(zhì)的纖維束及扣帶束FA值和RD值降低與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)，但目前對(duì)于閾下抑郁DTI的研究比較少，研究結(jié)果仍缺乏代表性。

3 功能磁共振成像研究

功能磁共振成像包括靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）和任務(wù)態(tài)功能磁共振成像（task functional MRI，task-fMRI）。目前 rs-fMRI主要有兩個(gè)方面，分別是腦區(qū)之間的功能連接水平及局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)水平。

3.1 靜息態(tài)功能連接功能連接是通過測(cè)量靜息態(tài)下兩個(gè)腦區(qū)之間時(shí)間序列信號(hào)的相關(guān)系數(shù)，反映腦區(qū)之間連接效率和處理信息的協(xié)調(diào)性[16]。HWANG等[17]使用獨(dú)立成分分析技術(shù)的研究顯示，閾下抑郁個(gè)體默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)紋狀體之間及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接較健康對(duì)照增加，并且默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)紋狀體之間的功能連接與CES-D評(píng)分呈正相關(guān)。紋狀體是參與獎(jiǎng)賞功能的結(jié)構(gòu)，這提示抑郁癥狀與獎(jiǎng)賞回路相關(guān)。HWANG等[18]使用功能連接分析發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，閾下抑郁個(gè)體認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接降低。SCHULTZ等[19]進(jìn)行腦功能網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁個(gè)體認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)與全腦的功能連接減低，并與CES-D評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)在抑郁情緒調(diào)節(jié)中起重要作用。一項(xiàng)探討行為激活對(duì)閾下抑郁影響的研究使用獨(dú)立成分分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與非干預(yù)組相比，接受行為激活的干預(yù)組默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前部和背側(cè)前扣帶皮質(zhì)之間的功能連接減少，并且這種減少與反映生活質(zhì)量的歐洲五維健康量表（EuroQOL-5 dimension，EQ-5D）評(píng)分增加相關(guān)，提示這種功能連接異常與抑郁癥狀改善有關(guān)[20]。ELY等[21]和ZHU等[22]研究均發(fā)現(xiàn)，閾下抑郁個(gè)體韁核與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增加。

目前，閾下抑郁個(gè)體功能連接異常的研究結(jié)果主要涉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)，說(shuō)明這些腦區(qū)功能連接異常與閾下抑郁個(gè)體抑郁情緒的發(fā)生和調(diào)節(jié)密切相關(guān)。但同樣因?yàn)殚撓乱钟舻亩x、入組標(biāo)準(zhǔn)差異及樣本量不足等，目前研究的結(jié)果存在局限性。

3.2 靜息態(tài)局部功能活動(dòng)局部一致性（regionalhomogeneity，ReHo）是通過計(jì)算某一體素與其相鄰體素的肯德爾和諧系數(shù)來(lái)反映局部腦區(qū)神經(jīng)元在時(shí)間序列的同步性[23]。MA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，閾下抑郁個(gè)體在右側(cè)眶額、左背外側(cè)前額葉、左中央后回、左額中回及顳下回中ReHo值減低，雙側(cè)島葉和右側(cè)背外側(cè)前額葉的ReHo值則增高。

低頻振蕩振幅 （amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）是通過傅立葉變換計(jì)算腦靜息狀態(tài)下血氧水平依賴信號(hào)振動(dòng)幅度的變化，從而反映大腦各區(qū)域代謝活動(dòng)水平[25]。LI等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與健康老年人相比，閾下抑郁老年人背側(cè)前扣帶皮質(zhì)前部ALFF值增高。另一項(xiàng)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，未接受訓(xùn)練的閾下抑郁個(gè)體右前島葉和右額中回ALFF值增高，經(jīng)過4周偏倚修改訓(xùn)練后，閾下抑郁者右前島葉和右額中回的ALFF值較前減低[27]。

以上研究結(jié)果說(shuō)明在未診斷為抑郁癥的閾下抑郁個(gè)體，前額葉、前扣帶皮質(zhì)及島葉已存在自發(fā)活動(dòng)改變。但目前關(guān)于閾下抑郁局部腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)方面的研究較少，在未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

3.3 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像task-fMRI基于任務(wù)模塊，能夠通過對(duì)比受試者完成任務(wù)時(shí)的腦區(qū)激活情況，實(shí)時(shí)反映病理狀態(tài)個(gè)體在處理相同任務(wù)時(shí)的腦功能活動(dòng)異常[28]。一項(xiàng)基于獎(jiǎng)賞任務(wù)的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照比較，閾下抑郁個(gè)體中腹側(cè)紋狀體的活性降低，并與抑郁癥狀呈正相關(guān)，并且在隨訪中發(fā)現(xiàn)腹側(cè)紋狀體活性降低可以預(yù)測(cè)閾下抑郁個(gè)體發(fā)展為抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)，這說(shuō)明腹側(cè)紋狀體通過獎(jiǎng)賞機(jī)制參與抑郁情緒產(chǎn)生和抑郁癥發(fā)展[29]。一項(xiàng)針對(duì)閾下抑郁個(gè)體基于自我參照任務(wù)的fMRI研究表明，與非干預(yù)組相比，接受行為激活的干預(yù)組背內(nèi)側(cè)前額葉激活程度增加，并與抑郁癥狀改善呈正相關(guān)，這說(shuō)明背內(nèi)側(cè)前額葉可預(yù)測(cè)行為激活對(duì)閾下抑郁個(gè)體的干預(yù)效果[30]。YANG等[31]基于控制記憶的fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，閾下抑郁個(gè)體前額葉、舌回和中央前回激活增加。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)

雖然單變量分析方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)閾下抑郁個(gè)體存在神經(jīng)解剖學(xué)和功能上的差異，但這種群組水平的分析仍有一定局限性。機(jī)器學(xué)習(xí)則能突破這種局限，其常見方法包括支持向量機(jī)、高斯過程分化等。目前，MRI數(shù)據(jù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法已應(yīng)用于閾下抑郁的預(yù)測(cè)：MODINOS等[32]利用支持向量機(jī)分析fMRI數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)杏仁核、島葉、前扣帶皮質(zhì)和前額葉可有效識(shí)別閾下抑郁；ZHU等[22]利用支持向量機(jī)算法分析腦網(wǎng)絡(luò)功能連接研究發(fā)現(xiàn)，丘腦、后顳上溝、扣帶皮質(zhì)、頂上小葉及額上回在預(yù)測(cè)閾下抑郁中具有很高準(zhǔn)確率。

綜上，fMRI與機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合能更有效識(shí)別閾下抑郁個(gè)體，但目前機(jī)器學(xué)習(xí)僅應(yīng)用在fMRI的研究，未來(lái)應(yīng)結(jié)合更多MRI技術(shù)進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

MRI研究為探索閾下抑郁的神經(jīng)生物機(jī)制提供了一條新穎而有價(jià)值的途徑。閾下抑郁的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，前額葉、前扣帶皮質(zhì)、海馬、丘腦和紋狀體等部位結(jié)構(gòu)和功能異?？赡苁情撓乱钟舻纳窠?jīng)生物基礎(chǔ)，并且能為抑郁癥的預(yù)測(cè)提供客觀依據(jù)。結(jié)合 sMRI、DTI、rs-fMRl、taskfMRI等成像方法可以更好地從系統(tǒng)水平理解閾下抑郁與抑郁癥的關(guān)系。但目前對(duì)閾下抑郁的研究仍有幾個(gè)問題值得關(guān)注：首先，對(duì)閾下抑郁的定義和入組標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏統(tǒng)一性，導(dǎo)致抑郁發(fā)作程度、持續(xù)時(shí)間等對(duì)研究結(jié)果影響較大；其次，關(guān)于閾下抑郁的研究數(shù)量較少，樣本量普遍較小，且多為橫斷面研究，也缺乏與抑郁癥患者的比較，這使得研究結(jié)果缺乏代表性；最后，目前閾下抑郁神經(jīng)影像學(xué)研究缺乏全面的分析，可使用更多分析方法進(jìn)行研究，如腦局部功能活動(dòng)或能提供代謝信息的動(dòng)脈自旋標(biāo)記和磁共振波譜等方法，并且應(yīng)更多地結(jié)合情緒、認(rèn)知、生化等多方面信息進(jìn)行分析。