吉忠杰，張?zhí)烊A，姜維良

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血管外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著人們生活水平的提高及人口老齡化的加劇，我國(guó)的動(dòng)脈硬化閉塞癥患者數(shù)量不斷增加。動(dòng)脈硬化閉塞癥的確切病因尚不清楚，有內(nèi)膜損傷、脂質(zhì)浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞增生等學(xué)說對(duì)其進(jìn)行解釋[1]。外周動(dòng)脈疾病患者（peripheral arterial diseases，PAD）患者常表現(xiàn)為下肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、靜息痛、下肢壞疽等，嚴(yán)重者甚至需要截肢。PAD患者的手術(shù)方式已經(jīng)從傳統(tǒng)的開放性手術(shù)治療（旁路血管重建術(shù)、血管轉(zhuǎn)流術(shù)）轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在的腔內(nèi)手術(shù)治療。腔內(nèi)手術(shù)相比于傳統(tǒng)開放手術(shù)具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、療效確切、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)[2]。金屬支架植入術(shù)作為腔內(nèi)介入手術(shù)的一種，目前已廣泛用于下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者且取得不錯(cuò)效果，不僅能有效解決球囊擴(kuò)張后的動(dòng)脈彈性回縮，還能處理斑塊旋切后的夾層問題。但是隨著支架植入術(shù)的廣泛應(yīng)用，術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的問題也隨之而來，也是下肢動(dòng)脈支架植入術(shù)后最常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響PAD患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。目前治療ISR的技術(shù)主要有二次介入治療、旁路搭橋術(shù)及藥物治療等，本文就ISR目前診治的現(xiàn)狀及舒洛地特在ISR治療的應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1 ISR 的診斷及病因

ISR是指支架段及支架近遠(yuǎn)段5 mm范圍內(nèi)血管腔的丟失。這種管腔丟失主要是由細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和血栓內(nèi)向生長(zhǎng)導(dǎo)致。ISR的診斷非常明確，血管造影時(shí)在支架區(qū)內(nèi)或支架近、遠(yuǎn)端相鄰的管腔狹窄＞50%。根據(jù)ISR的發(fā)生時(shí)間可分為：急性狹窄（術(shù)后7 d內(nèi)）、亞急性狹窄（術(shù)后7 d～3個(gè)月內(nèi)）、慢性狹窄（術(shù)后3個(gè)月后）[3]。導(dǎo)致ISR的常見原因如下：術(shù)中放置支架過程中操作不當(dāng)直接損傷血管內(nèi)皮，內(nèi)膜下膠原等物質(zhì)促使凝血系統(tǒng)激活、血小板聚集、血栓形成導(dǎo)致急性ISR。此外，支架型號(hào)偏小、支架支撐力不足等都會(huì)加大ISR發(fā)生的概率。同時(shí)，支架植入術(shù)后支架導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，纖維蛋白和血小板迅速填充支架柱體嵌入血管壁產(chǎn)生的裂縫中，血小板和其他細(xì)胞產(chǎn)生的各種生長(zhǎng)因子在此處為細(xì)胞的增殖和遷移創(chuàng)造條件[4-5]，促使內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致ISR。

2 目前ISR 的治療方法

2.1 腔內(nèi)治療

目前多采用腔內(nèi)手術(shù)治療ISR，包括球囊擴(kuò)張術(shù)、再次支架植入術(shù)、減容技術(shù)等。（1）普通球囊擴(kuò)張：經(jīng)普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）是用于ISR的最早治療方式之一。Tosaka等[6]采用POBA治療股腘動(dòng)脈ISR患者，隨訪6個(gè)月通暢率為69%，12個(gè)月則下降至23%。Kinstner等[7]研究發(fā)現(xiàn)，股腘動(dòng)脈ISR患者采用POBA治療術(shù)后1年通暢率僅為13.4%。由此可見，單純POBA的遠(yuǎn)期通暢率堪憂。（2）金屬裸支架再置入：一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)[8]比較了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）球囊和金屬裸支架（bare-metalstent，BMS）重復(fù)置入在ISR患者的治療效果。發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)BMS的直接血管造影結(jié)果更優(yōu)越、通暢率更好；然而，在6個(gè)月的隨訪期間，BMS 的晚期管腔狹窄、閉塞發(fā)生率增加，與單純的PTA球囊相似。還有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，鎳鈦合金支架可以減少再狹窄，但即便如此，術(shù)后1年和3年的通暢率也僅為75%和66%。（3）藥物涂層球囊：Liistro等[11]發(fā)現(xiàn)，在DEBATE-ISR試驗(yàn)中，使用藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）治療股淺動(dòng)脈ISR，再狹窄復(fù)發(fā)率更低，隨訪1年時(shí)，DCB組的靶病變血運(yùn)重建（target lesion reconstruction，TLR）發(fā)生率為13%，PTA組為31%。而對(duì)于嚴(yán)重的、長(zhǎng)段的ISR病變，單純的藥物洗脫技術(shù)無法解決遠(yuǎn)期通暢率的問題，常常需要配合減容技術(shù)。（4）腔內(nèi)減容：即通過物理方法，使移除新生內(nèi)膜組織或新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成為可能，并逐漸成為一種新的治療ISR的方法。主要分為準(zhǔn)分子激光斑塊消融術(shù)、斑塊旋切術(shù)、經(jīng)皮機(jī)械血栓清除裝置，代表性的有Straub Rotarex血栓切除系統(tǒng)、Anglojet血栓抽吸系統(tǒng)等，此類裝置可以去除血管內(nèi)血栓、斑塊以及增生的內(nèi)膜組織，有效擴(kuò)大管腔，從而達(dá)到減容的目的。但是減容過程造成的損傷可能會(huì)使內(nèi)膜過度增生[12]、而且遠(yuǎn)端發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)較高。Shammas等[13]追蹤結(jié)果顯示，術(shù)后1年免于TLR率急劇下降至51.3%，之后的2～3年內(nèi)免于TLR率呈緩慢下降趨勢(shì)，術(shù)后5年免于TLR率逐漸降至37.5%。

目前臨床上上述多種腔內(nèi)手術(shù)方式都可用于解決ISR，但二次手術(shù)的高花費(fèi)、遠(yuǎn)期通暢率無法得到保證等一系列問題給ISR患者帶來很大麻煩。Kokkinidis等[14]對(duì)比激光減容聯(lián)合DCB或PTA的效果，結(jié)果顯示激光減容聯(lián)合DCB可獲得更低的1年TLR和再閉塞率。因此，減容治療聯(lián)合DCB可能是目前針對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥最合理的治療方案，但需更大樣本的RCT研究結(jié)果來驗(yàn)證。

2.2 手術(shù)治療

外科手術(shù)是指旁路移植術(shù)，主要針對(duì)長(zhǎng)段的彌漫性病變、多次介入治療效果不佳的ISR患者?？筛鶕?jù)患者不同的病情和血管條件，選擇不同的移植材料，包括自體大隱靜脈、聚四氟乙烯人工血管以及復(fù)合移植物。旁路移植術(shù)要求吻合近端不能有狹窄、閉塞，遠(yuǎn)端也要求流出道良好。對(duì)于股淺動(dòng)脈ISR，近端吻合口一般選擇股總動(dòng)脈，遠(yuǎn)端吻合口一般選擇在腘動(dòng)脈、膝下動(dòng)脈等血流良好的位置。旁路移植術(shù)對(duì)患者基礎(chǔ)狀態(tài)要求高，而部分患者對(duì)移植物還存在感染的情況，限制了旁路手術(shù)的發(fā)展。

2.3 藥物治療

因此，對(duì)于PAD患者腔內(nèi)支架植入術(shù)術(shù)后規(guī)律口服一定藥物預(yù)防ISR發(fā)生顯得很重要。目前術(shù)后我們常規(guī)給予氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療和預(yù)防ISR，但I(xiàn)SR的發(fā)生率仍然很高。阿司匹林能夠阻滯血小板釋放，起到抑制血小板聚集的作用，同時(shí)氯吡格雷為血小板抑制劑，能夠?qū)Χ姿嵯佘者M(jìn)行選擇性抑制，阻止其與血小板受體結(jié)合，進(jìn)而降低二磷酸腺苷介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物活性，強(qiáng)化血小板聚集作用，兩者聯(lián)合改善患者血凝狀態(tài)。但作用機(jī)制單一，效果欠佳，且出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大[15]。因此我們需要為PAD患者腔內(nèi)支架術(shù)后尋找新的方法和藥物來防治ISR。

西洛他唑是一種具有抗血小板作用的磷酸二酯酶抑制劑，具有舒張血管和抗細(xì)胞增殖等作用。西洛他唑可通過誘導(dǎo)一氧化氮和前列腺素I2釋放舒張血管，可通過提高血管平滑肌細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷水平，導(dǎo)致p53蛋白的增加，從而阻止了細(xì)胞周期的進(jìn)展并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖的效果[16]。西洛他唑還可提高皮膚灌注壓力增加了靜息腿部的血流量，改善患者的跛行距離。一組薈萃分析的結(jié)果表示支架術(shù)后使用西洛他唑的患者ISR發(fā)生率可降低大約45%，但是西洛他唑的頭疼等副作用卻影響患者的生活質(zhì)量[17]。

3 舒洛地特的特性及作用機(jī)制

舒洛地特，又稱為偉素，是從豬十二指腸黏膜提取的天然糖胺聚糖，由80%的硫酸乙酰肝素與20%的硫酸皮膚素（dermatan sulfate，DS）組成。其成分中的硫酸乙酰肝素，又稱為快速移動(dòng)肝素（fast moving heparin，F(xiàn)MH），與肝素結(jié)構(gòu)相似，由重復(fù)二糖結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成，因此最初主要用來抗凝、抗血栓，后來發(fā)現(xiàn)舒洛地特對(duì)全身血管系統(tǒng)具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抗血栓、溶栓、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管調(diào)節(jié)作用[18]。近年來發(fā)現(xiàn)舒洛地特對(duì)慢性靜脈疾病[19]、糖尿病、腎病[20]都有不錯(cuò)療效，目前對(duì)舒洛地特的其他藥理作用仍在研究中。

3.1 抗凝、抗血栓以及溶栓作用

舒洛地特成分中的FMH通過與抗凝血酶III結(jié)合，DS通過抑制因子X發(fā)揮抗凝活性、并通過肝素輔助因子II抑制凝血酶，研究[21-22]表明，F(xiàn)MH和DS可發(fā)揮協(xié)同抗凝作用，使小劑量的舒洛地特發(fā)揮與大劑量肝素相等的抗凝作用。FMH與肝素結(jié)構(gòu)相似，具有相同的二糖單位，其與肝素相比，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)小、藥物半衰期長(zhǎng)、且具有口服生物利用度[23]。血管內(nèi)皮細(xì)胞頂膜表面覆有糖萼，糖萼主要由蛋白聚糖及其上面連接的糖胺聚糖構(gòu)成，且糖胺聚糖是糖萼中含量最多的成分。糖萼具有多種作用，包括對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用、調(diào)節(jié)血管壁的通透性、根據(jù)血流的作用力調(diào)節(jié)血管張力等。糖萼不僅可保證血液通暢流動(dòng)，還可通過負(fù)電荷排斥反應(yīng)減少白細(xì)胞、血小板等與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，因此糖萼的存在可以避免因血流狀態(tài)變化導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成。糖萼的功能依賴于它的完整性，舒洛地特中的FMH可以提供硫酸乙酰肝素來重建糖萼，維持糖萼的正常功能。舒洛地特不但可以防止血栓形成，而且可促進(jìn)血栓的溶解，有試驗(yàn)結(jié)果[24]表明，口服舒洛地特可通過纖溶作用降低血漿纖維蛋白原濃度。

3.2 降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

舒洛地特可促進(jìn)機(jī)體脂蛋白脂酶的釋放，從而降低血漿膽固醇、甘油三酯和極低密度脂蛋白等，降低血漿和血清黏度[25-26]，減少血液中脂質(zhì)向血管內(nèi)膜的沉積，延緩動(dòng)脈硬化閉塞的進(jìn)展。

3.3 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞

舒洛地特是一種提取的天然糖胺聚糖，其本身帶負(fù)電荷特性可加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血小板等的排斥。其成分中的FMH可直接與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，重建糖萼附于內(nèi)皮細(xì)胞表面。首先糖萼可提供一個(gè)屏障，避免內(nèi)皮細(xì)胞與脂質(zhì)等危險(xiǎn)因素接觸，糖萼還可與超氧化物歧化酶等氧自由基結(jié)合來減少內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷[27]。除此之外，舒洛地特還可保護(hù)和穩(wěn)定成體內(nèi)的纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)各種細(xì)胞的促有絲分裂活性，并參與內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和增殖[28]。

3.4 抗炎作用

糖萼中的糖胺聚糖主要包括硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等，其中以硫酸乙酰肝素分布最多，與內(nèi)皮細(xì)胞上50%～90%的蛋白聚糖相連[29-30]。機(jī)體中細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)往往需要乙酰肝素酶的參與，炎癥反應(yīng)中的炎性細(xì)胞也同樣如此。乙酰肝素酶可從硫酸肝素蛋白多糖中切割硫酸肝素鏈，這會(huì)損傷糖萼，糖萼的損傷會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞的吸附和轉(zhuǎn)移，舒洛地特中的FMH可以發(fā)揮乙酰肝素酶抑制劑的作用起到抗炎作用[31]。除此之外，舒洛地特還可通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒、抑制活性氧的產(chǎn)生、抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活等來發(fā)揮抗炎作用[32]，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增生。

3.5 抗蛋白酶水解作用

炎癥反應(yīng)中炎性細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧、氮類物質(zhì)不僅可以直接損傷糖萼，還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的產(chǎn)生[33]。MMP可參與糖萼的脫落、白細(xì)胞的滲出、降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等過程。舒洛地特可通過多種途徑來抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP對(duì)血管內(nèi)皮的損害[34]。

正因?yàn)槭媛宓靥氐倪@些生物學(xué)特性，不僅在慢性靜脈疾病的治療得到明顯效果，在治療動(dòng)脈粥樣硬化的及并發(fā)癥方面不斷得到證實(shí)[24,35-36]。

4 舒洛地特在防治ISR 的優(yōu)勢(shì)

隨著舒洛地特在動(dòng)脈粥樣硬化方面的深入研究，它在下肢PAD的研究逐漸顯現(xiàn)出來。早在1996年就已經(jīng)有研究[37]結(jié)果表明，舒洛地特的治療可以延長(zhǎng)無痛行走距離36%，這與纖維蛋白原、血漿黏度、甘油三酯的減少及高密度脂蛋白C的增加相關(guān)。而且Ross認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化就是一種炎性疾病[38]，目前研究出來的與ISR有關(guān)的炎性因子主要包括內(nèi)皮素l、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、選擇素。它們有的促進(jìn)血小板活化、聚集，有的引起血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，有的參與內(nèi)膜的增殖及管腔的重構(gòu)，貫穿于整個(gè)再狹窄的過程，舒洛地特的抗炎作用恰恰發(fā)揮了很好的抑制作用。下肢PAD患者支架植入術(shù)術(shù)前及術(shù)后常規(guī)服用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板藥物預(yù)防ISR：氯吡格雷服用3～6個(gè)月，阿司匹林一般需要終身服用。兩者都是通過抑制血小板的聚集來預(yù)防血栓形成，但其僅僅可解決支架處血栓的形成，并沒有解決受損的內(nèi)皮細(xì)胞及支架植入引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)膜增生等問題，進(jìn)而出現(xiàn)ISR的可能性仍然很大。且阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物都有一定局限性：阿司匹林屬于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，通過使環(huán)氧化酶失活來抑制血栓烷A2生成，后者是血小板聚集的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，但服用阿司匹林會(huì)帶來胃腸道出血、過敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應(yīng)，患者的藥物依從性較差。氯吡格雷一種噻吩吡啶前體藥物，在肝臟細(xì)胞色素P450酶的代謝后才具有藥物活性，細(xì)胞色素P450酶與CYP2C19基因相關(guān)，許多CYP2C19基因突變患者細(xì)胞色素P450酶酶活性差，常規(guī)劑量的氯吡格雷表現(xiàn)為抗血小板能力不足[39]。

氯吡格雷和阿司匹林雙抗血小板預(yù)防治療后ISR的發(fā)生率仍很高，后來又出現(xiàn)了西洛他唑這種藥物。但是統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)由于水腫、頭痛、腹瀉等副作用，西洛他唑這種藥物的停藥率很高[40]。因此我們需要尋找一種預(yù)防效果好、藥物副作用小且患者服藥依從性好的藥物來取代它，而舒洛地特恰恰滿足這一系列條件。

舒洛地特這種藥物具有其他藥物沒有的聯(lián)合優(yōu)勢(shì)，它可以在抗血栓形成的同時(shí)發(fā)揮降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎等作用。其抗血栓作用相比以往藥物更強(qiáng)，且引起出血的風(fēng)險(xiǎn)也很小，又可以抑制內(nèi)膜增生和平滑肌細(xì)胞的增殖，從理論上是可以做到預(yù)防和治療ISR。

舒洛地特對(duì)ISR的防治作用在糖尿病的PAD中已經(jīng)得到證實(shí)[41]，與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療相比，舒洛地特作為PTA的輔助治療，能夠延長(zhǎng)血運(yùn)重建產(chǎn)生的經(jīng)皮氧分壓的增加，在6個(gè)月的隨訪期內(nèi)持久減輕缺血性疼痛、并改變心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)譜，這是由于舒洛地特在動(dòng)物模型和人類體內(nèi)和體外在血管內(nèi)皮功能和凝血中發(fā)揮的作用相吻合，這取決于細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)。舒洛地特的成分與內(nèi)皮細(xì)胞之間直接相互作用，對(duì)其發(fā)揮修復(fù)作用[29,42-44]。

已經(jīng)有研究[45]證實(shí)，舒洛地特治療下肢PAD的效果，其對(duì)纖維蛋白原、血脂、血液流變學(xué)和纖溶系統(tǒng)的有益影響，并且強(qiáng)調(diào)與其他長(zhǎng)期治療PAD的藥物之間沒有相互作用，包括阿司匹林，這給舒洛地特治療ISR帶來更好的研究前景，希望其對(duì)預(yù)防ISR具體的療效在下一步的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

5 結(jié) 語

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者在行腔內(nèi)支架植入術(shù)后，短期內(nèi)效果是非常明顯的，但支架作為異物引起內(nèi)膜增生、平滑肌細(xì)胞增殖的潛在隱患必須引起早期重視。目前ISR的腔內(nèi)治療方式不斷發(fā)展，但存在費(fèi)用高、遠(yuǎn)期通暢率差等問題，因此我們需要尋找防治ISR的有效方法。對(duì)于預(yù)防ISR發(fā)生，除術(shù)中精細(xì)操作和選擇合適直徑、大小的支架外，還需要術(shù)后抗血小板、抗凝、抗增殖、抗炎等的病因性治療，特別是術(shù)后抗凝越來越得到臨床工作者的重視。2017年COMPASS研究[46]顯示，亞抗凝劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林能夠?yàn)镻AD患者帶來更多獲益，基于此研究基礎(chǔ)，公布在ACC2020的VOYAGER PAD研究[47]證實(shí)，PAD血運(yùn)重建術(shù)后，患者亞抗凝劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林與單純應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療能否帶來更多獲益；而作為同樣是X因子抑制劑的舒洛地特，不僅具有利伐沙班的抗凝作用，還具有對(duì)纖維蛋白原、血脂、血液流變學(xué)和纖溶系統(tǒng)的多種有益影響，因此我們有理由相信舒洛地特對(duì)預(yù)防和治療ISR有藥理基礎(chǔ)、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，具有較高的可行性。我們希望通過進(jìn)一步的臨床實(shí)踐可以證實(shí)舒洛地特對(duì)預(yù)防ISR的有效性，給PAD腔內(nèi)支架植入后的患者帶來更滿意的治療效果。