郭銀樹

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮腺肌病是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生，引發(fā)一系列臨床癥狀，主要的臨床癥狀包括痛經(jīng)、月經(jīng)量多及不孕。隨著子宮腺肌病發(fā)病的年輕化趨勢(shì)，以不孕為主要癥狀的患者比例增加，雖然尚無證據(jù)表明子宮腺肌病在不孕女性中的發(fā)生率高于正常女性[1]，但有研究[2]表明子宮腺肌病可能影響女性的生育力，且子宮腺肌病降低不孕患者體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET )的胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率。子宮腺肌病合并不孕的臨床治療難度大、難點(diǎn)多，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，已經(jīng)成為婦產(chǎn)科領(lǐng)域關(guān)注的問題，改善妊娠率是治療的重點(diǎn)，臨床決策至關(guān)重要。本文對(duì)子宮腺肌病合并不孕患者的治療及決策進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，以供臨床參考。

1 子宮腺肌病對(duì)女性生育能力影響的因素

子宮腺肌病對(duì)育齡女性生育功能的影響是多方面的，機(jī)制尚不清楚，主要理論體系包括以下幾個(gè)方面。①解剖學(xué)因素及子宮內(nèi)膜病變：子宮腺肌癥導(dǎo)致子宮增大，同時(shí)宮腔形態(tài)異常，輸卵管開口形態(tài)變化，從而影響妊娠[3]。潘寧寧等[4]研究573例子宮腺肌病合并不孕，宮腔鏡檢查見子宮內(nèi)膜或?qū)m腔異常，包括子宮內(nèi)膜息肉 141 例，慢性子宮內(nèi)膜炎77例，宮腔粘連38例，占44.7%(256/573)，明顯高于對(duì)照組33.6%(288/856),提示宮腔內(nèi)病變是子宮腺肌病導(dǎo)致不孕的原因之一。②子宮結(jié)合帶(uterine junctional zone, JZ)功能異常：子宮肌層內(nèi)面與子宮內(nèi)膜之間的結(jié)合處稱為JZ,正常JZ 厚度約4 mm，當(dāng)MRI提示 JZ 厚度> 12 mm 時(shí)高度疑診子宮腺肌病[5]。當(dāng) JZ 區(qū)發(fā)生結(jié)構(gòu)異常和功能缺陷時(shí)，可能發(fā)生子宮腺肌病，并可導(dǎo)致胚胎植入失敗和不孕[6]。汪沙等[7]研究表明子宮腺肌病患者JZ區(qū)域超微結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致其功能變化，直接造成精卵結(jié)合受阻，在囊胚種植階段，其收縮異?？墒鼓遗咴趯m腔停留及種植失敗。③子宮內(nèi)膜功能異常致不孕: 胚胎著床是子宮內(nèi)膜接受胚胎植入的過程，子宮內(nèi)膜功能異常，將致妊娠失敗引發(fā)不孕。子宮內(nèi)膜功能異常的機(jī)制有以下幾個(gè)方面：免疫因素、激素代謝異常、細(xì)胞增殖與凋亡平衡改變、氧化應(yīng)激和自由基代謝等[8～11]?？傊?，子宮腺肌病對(duì)女性生育能力影響是多方面的，可能通過解剖學(xué)改變、子宮肌層及子宮內(nèi)膜的功能改變影響胚胎著床。

2 子宮腺肌病合并不孕的治療及干預(yù)策略

2.1 藥物治療

子宮腺肌病的藥物治療包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone analog，GnRH-a)、口服避孕藥和曼月樂環(huán)等。對(duì)于合并不孕有生育愿望的患者，曼月樂環(huán)不宜應(yīng)用，口服避孕藥物短期應(yīng)用對(duì)子宮腺肌病患者妊娠改善的研究資料匱乏。對(duì)于合并不孕的子宮腺肌病患者，臨床應(yīng)用較多且被臨床認(rèn)可的藥物GnRH-a可改善妊娠結(jié)局[12]。GnRH-a提高妊娠率的作用機(jī)制包括：GnRH-a作用下的低雌激素狀態(tài)對(duì)雌激素依賴性疾病有治療作用，可在一定程度上縮小子宮體積、緩解相關(guān)癥狀,同時(shí)糾正內(nèi)膜芳香化酶細(xì)胞色素P450的異常表達(dá)，通過 GnRH受體直接抑制內(nèi)膜細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子，增加子宮內(nèi)膜容受性[13]。然而，由于用藥期間患者暫時(shí)無法受孕，一旦停止使用子宮病灶迅速增大，且有研究表明單純藥物治療不能提高子宮腺肌病相關(guān)性不孕的妊娠率[14]。因此，對(duì)于不孕合并子宮腺肌病的患者，在用藥之前應(yīng)該做好全面的助孕計(jì)劃。歐洲胚胎委員會(huì)(ESHRE)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性指南[15]指出，抑制卵巢功能的激素類藥物不能改善任何程度的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕癥的妊娠率，不應(yīng)單獨(dú)用于相關(guān)性不孕的治療。藥物治療目前并不作為有生育要求的子宮腺肌病患者的首選，GnRH-a多用于體外受精(in-vitro fertilization，IVF)前的預(yù)處理以提高妊娠率[16]。

2.2 子宮腺肌病灶挖除術(shù)

手術(shù)治療對(duì)于子宮腺肌病不孕患者生育功能的改善作用爭(zhēng)論很多。2018年法國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)/法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生管理局《子宮內(nèi)膜異位癥管理指南》[17]指出，直徑<6 cm子宮腺肌瘤實(shí)施手術(shù)，并未改善體外受精的妊娠和出生率結(jié)局，直徑>6 cm 子宮腺肌瘤尚無報(bào)道，因此，指南不推薦對(duì)子宮腺肌瘤患者進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。但亦有不同意見，多個(gè)小樣本臨床研究[18，19]顯示部分術(shù)前不孕的子宮腺肌病患者在術(shù)后可以自然妊娠，表明子宮腺肌病灶挖除術(shù)可以起到促進(jìn)妊娠的作用。Saremi等[20]對(duì)103例癥狀嚴(yán)重的子宮腺肌病(其中46例不孕)施行楔形切除病灶，21 例術(shù)后嘗試自然妊娠，其中7例成功妊娠。此外，手術(shù)或聯(lián)合藥物治療可以提高患者的妊娠率。Wangle等[21]報(bào)道子宮腺肌病合并不孕患者病灶切除或聯(lián)合GnRH-a與單純使用GnRH-a相比癥狀緩解期顯著延長(zhǎng)，3年累計(jì)妊娠率高[46.4%(13/28) vs. 10.8%(4/37)，P=0.002]，3年累計(jì)成功分娩率高[32.1%(9/28) vs. 8.1%(3/37)，P=0.022]。

子宮腺肌病的手術(shù)治療提高患者生育能力，但也有局限性，切除病灶導(dǎo)致部分正常肌層的缺失，妊娠期間子宮肌層容量減少，易導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)。病灶挖除術(shù)很難把握盡可能多地切除病灶和維護(hù)子宮形態(tài)完整性間的平衡，術(shù)后可能導(dǎo)致子宮肌層結(jié)構(gòu)破壞、子宮容積降低等不利于后續(xù)妊娠的情況，且術(shù)后避孕時(shí)間長(zhǎng)，可能會(huì)延誤妊娠時(shí)機(jī)。另外，孕期的妊娠并發(fā)癥概率增高，影響活產(chǎn)。

基于以上原因，目前還沒有子宮腺肌病合并不孕患者的手術(shù)適應(yīng)證，郎景和[22]提出在有選擇的患者中,手術(shù)治療可以改善生育結(jié)局。有學(xué)者[23,24]建議若患者存在以下情況可考慮行子宮腺肌病灶挖除術(shù)：①藥物治療無效或其他不適合藥物治療的情況；②輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)前子宮體積較大且為局灶性病灶(子宮腺肌瘤)；③ART前GnRH-a預(yù)處理后子宮體積或腺肌瘤無明顯縮小或反復(fù)胚胎種植失敗。手術(shù)多選擇病灶較為局限的腺肌瘤，對(duì)病灶大小沒有界定。子宮腺肌病灶挖除術(shù)原則是避免子宮嚴(yán)重?fù)p傷，同時(shí)盡量切除病變組織。由于病灶與正常肌層之間無明確界限，在病灶挖除術(shù)中勢(shì)必導(dǎo)致正常子宮平滑肌組織被同時(shí)切除，術(shù)后肌層相對(duì)薄弱，妊娠過程中易發(fā)生子宮破裂，近年來，屢有病灶挖除術(shù)后孕期子宮破裂的報(bào)道。劉婷婷等[25]報(bào)道114例病灶挖除術(shù),68例術(shù)后妊娠,其中3 例(4.4%)發(fā)生先兆子宮破裂。宋晗等[26]認(rèn)為病灶挖除術(shù)后子宮肌層最小厚度與子宮破裂明顯相關(guān)，厚度9～15 mm最有利于術(shù)后妊娠及預(yù)防子宮破裂，并認(rèn)為預(yù)防病灶挖除術(shù)后孕期子宮破裂要嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，重視手術(shù)技巧和縫合技術(shù)，減少電凝操作，多層縫合不留死腔。

2.3 ART

子宮腺肌病合并不孕患者的自然妊娠及助孕策略的選擇，應(yīng)結(jié)合患者年齡、不孕年限、子宮腺肌病的病程及嚴(yán)重程度，以及男方因素等綜合考慮，建議積極進(jìn)ART輔助生殖技術(shù)治療。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組發(fā)布了子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南[27]，指出對(duì)子宮腺肌病合并不孕者應(yīng)積極行助孕治療，先用GnRH-a 治療4～6 個(gè)月( 超長(zhǎng)方案) ，再行IVF-ET，2～3 次失敗后再考慮行病灶挖除術(shù)。Salim等[28]對(duì)275例接受助孕患者進(jìn)行前瞻性研究，研究組19例子宮腺肌病，對(duì)照組256例未患子宮腺肌病，子宮腺肌病患者行IVF-ET或卵胞漿內(nèi)單精子注射后的臨床妊娠率為22.2%，未患子宮腺肌病者妊娠率47.2%，可見，雖然子宮腺肌病組妊娠率低，但I(xiàn)VF-ET改善了子宮腺肌病合并不孕患者的妊娠結(jié)局。吳澤璇等[29]報(bào)道子宮腺肌病患者應(yīng)用超長(zhǎng)方案(130個(gè)周期)，種植率和臨床妊娠率顯著高于長(zhǎng)方案 (41個(gè)周期)，種植率分別為 37.8%、16.1% ，臨床妊娠率分別為54.3%、28.3%。多個(gè)研究[30，31]表明子宮腺肌病合并不孕患者ART前GnRH-a長(zhǎng)方案助孕明顯優(yōu)于短方案。子宮腺肌病合并不孕患者影響IVF成功率的最關(guān)鍵因素為年齡，合并不孕的子宮腺肌病患者IVF妊娠率隨著年齡的增加而顯著下降。在40歲以上的患者中，即使接受ART，妊娠率也未見顯著提高[32，33]。因此，對(duì)于病程和不孕年限較長(zhǎng)的高齡患者，適當(dāng)放寬IVF指征[34]，建議對(duì)于35歲以上、不孕年限較長(zhǎng)的子宮腺肌病患者，積極接受ART治療。

3 重視子宮腺肌病合并不孕的聯(lián)合治療

子宮腺肌病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床治療方法較多，但沒有一種方法能夠解決子宮腺肌病的所有問題，對(duì)于子宮腺肌病合并不孕的治療更是如此。陳春林[35]強(qiáng)調(diào)子宮腺肌病的治療應(yīng)該重視多種治療技術(shù)、多種方法的聯(lián)合應(yīng)用。因此，認(rèn)為對(duì)于合并不孕的子宮腺肌病患者，也同樣要遵循此原則，重視聯(lián)合治療。總結(jié)子宮腺肌病合并不孕聯(lián)合治療方案如下:首選人工助孕，助孕前先用GnRH-a 治療4～6 個(gè)月( 超長(zhǎng)方案)，再行IVF-ET，2～3 次失敗后，對(duì)于局灶型子宮腺肌病患者可考慮行病灶挖除術(shù)，術(shù)前可使用GnRH-a預(yù)處理降低手術(shù)難度，術(shù)后可使用GnRH-a以提高妊娠成功率。當(dāng)然，具體治療方案不可一概而論，應(yīng)結(jié)合患者的年齡、不孕時(shí)間、子宮大小及是否有腺肌瘤形成等情況綜合進(jìn)行決策，藥物治療、保守性手術(shù)及助孕的先后順序亦要根據(jù)患者具體病情而定。子宮腺肌病雖為良性疾病，但由于其治療的復(fù)發(fā)性成為臨床治療的難題，對(duì)于有生育愿望尤其是合并不孕的患者治療更是棘手，需要臨床不斷研究和探索。