吳恩慧 王琪瑞 來夢茹 程汝濱

浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310053

肺癌發(fā)病率和死亡率在2018年均位居惡性腫瘤之首，且中國的發(fā)病率高于其它國家，占全球新發(fā)病例的37%[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌發(fā)病總數(shù)的85%[2]，其整體治愈率和生存率低，并對經(jīng)典抗癌藥物的耐藥性較強[3]。目前常用的肺癌治療方式包括放療、化療、分子靶向藥物治療和免疫治療。各治療方式藥物均有不同程度的不良反應(yīng)，放化療毒副作用大，常出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能異常和骨髓抑制，以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)，患者耐受性差[4]。分子靶向抗腫瘤藥物常見的不良反應(yīng)有皮膚毒性、胃腸道毒性、心血管毒性及口腔黏膜炎[5]。免疫治療也存在免疫系統(tǒng)功能紊亂所致的不良反應(yīng)。且化療、分子靶向藥物治療和免疫治療均面臨耐藥性問題[6-7]。因此需要引入一種能夠減少藥物不良反應(yīng)、降低藥物耐藥性的藥物聯(lián)合各治療方式以達(dá)到減輕毒副作用，協(xié)同增效，減輕癌痛，改善患者生活質(zhì)量并提高機體免疫功能的目的。

復(fù)方苦參注射液是以苦參和白土苓2味中藥經(jīng)提取加工精制而成的純中藥制劑[8]，安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低[9]，使用量較大[10]?，F(xiàn)代研究表明，復(fù)方苦參注射液具有抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、提高免疫力等藥理作用，臨床上多用于NSCLC等中晚期癌癥的治療[11]。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物治療時能夠預(yù)防或減少化療和放療引起的毒性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[12]。且復(fù)方苦參注射液能夠緩解慢性疼痛，增強機體對藥物的耐受性[13]。本文將通過綜述復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及其調(diào)控機制，為復(fù)方苦參注射液在肺癌聯(lián)合治療中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，并為肺癌新的中醫(yī)藥治療策略的開發(fā)提供一定的參考和借鑒。

1 聯(lián)合放療抗肺癌應(yīng)用

目前，放療仍為治療肺癌重要的局部治療手段，但其耐受性差并伴隨放射性傷害，聯(lián)合復(fù)方苦參注射液后可降低放射性損傷的嚴(yán)重程度，有效改善患者生活質(zhì)量。

鄭劍霄等[14]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能促進(jìn)放射線誘導(dǎo)的肺癌H1299細(xì)胞凋亡，從而提高H1299細(xì)胞的放射敏感度。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療，總有效率提高了20%，對放療所致的放射性肺炎、骨髓抑制、免疫力低下等不良反應(yīng)有良好的抑制作用，且增強了患者的耐受能力，提高了患者的生活質(zhì)量[15]。段哲萍等[16]臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可降低NSCLC放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的發(fā)生率，其作用機制可能為增加T淋巴細(xì)胞數(shù)量、穩(wěn)定CD4+/CD8+。動物實驗[17]表明，復(fù)方苦參注射液能夠改善放射性肺損傷模型小鼠肺纖維化，其機制可能與抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的發(fā)生有關(guān)。于新江等[18]認(rèn)為復(fù)方苦參注射液可能通過減少TNF-α、TGF-β1和CTGF等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎性因子的生物學(xué)行為對放射線引起的肺組織損傷有良好的防護作用。王彬[19]對患者使用復(fù)方苦參注射液與紫杉醇同步適形放療，聯(lián)合使用能夠使肺泡Ⅱ型細(xì)胞抗放射作用增強，減少局部滲出，有效預(yù)防和治療放療所致的急性和慢性放射性肺損傷，減輕患者在治療中和治療后咳嗽、氣促、發(fā)熱、胸悶氣喘等癥狀，增強了患者身體的應(yīng)激能力。

2 聯(lián)合化療抗肺癌應(yīng)用

化療是晚期肺癌患者的重要治療方法之一，臨床常用的化療藥物包括多西他賽、替吉奧膠囊以及GP方案(吉西他濱+順鉑)、TP方案(紫杉醇+鉑類藥物)、DP方案(多西他塞+順鉑)等，但有明顯的不良反應(yīng)和毒副作用。聯(lián)合復(fù)方苦參注射液進(jìn)行治療能夠減輕化療藥物的毒性，降低耐藥性，提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高機體的免疫力。

臨床試驗表明，大劑量復(fù)方苦參注射液聯(lián)用多西塞他能夠有效提高NSCLC患者的T細(xì)胞免疫功能，增強機體的免疫功能[20]。張小麗等[21]發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療能減少化療的消化道不良反應(yīng)，增強B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的免疫功能，起到保護骨髓的效果。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案可有效抑制腫瘤的生長，緩解疼痛，提高機體的耐受力和免疫力，顯著減少化療藥物使用所引起的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、白細(xì)胞及血小板減少、肝功能損害等[22-23]。老年人耐受力差，TP方案聯(lián)用復(fù)方苦參注射液可協(xié)同減緩毒副作用，明顯緩解惡心嘔吐、便秘、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能損害、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[24]。DP方案與復(fù)方苦參注射液聯(lián)用能有效減少患者體內(nèi)VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)的生成，抑制血管內(nèi)皮增殖，對腫瘤組織的生長有顯著的抑制作用[25]，且鎮(zhèn)痛效果顯著[26]。張在翔等[27]采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案，發(fā)現(xiàn)其能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，提高患者對化療的耐受能力。骨膜蛋白可以促進(jìn)腫瘤的生長，研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液輔助化療后NSCLC患者血清骨膜蛋白水平明顯降低[28]。復(fù)方苦參注射液與化療聯(lián)合使用時，能夠降低化療藥物的耐藥性[29]。

3 聯(lián)合分子靶向藥物治療抗肺癌應(yīng)用

研究表明，靶向藥物的療效顯著優(yōu)于化療治療，分子靶向藥物極大的改善了一些特定肺癌患者的預(yù)后，同時開啟了肺癌的精準(zhǔn)治療。臨床應(yīng)用的分子靶向藥物主要包括吉非替尼、阿帕替尼、克唑替尼等，但靶向藥物的使用仍存在少許可耐受的不良反應(yīng)，并出現(xiàn)耐藥性。通過CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(疾病穩(wěn)定)、PD(疾病進(jìn)展)評價標(biāo)準(zhǔn)證實了復(fù)方苦參注射液的聯(lián)合可改善患者生活質(zhì)量，如軀體功能、惡心嘔吐、疼痛、總體健康狀況等，臨床治療總有效率提高28.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率降低14.03%[30]。

Zhang等[31]通過生物信息學(xué)分析研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液可能通過PI3K/Akt/mTOR通路提高吉非替尼治療效果。新型口服小分子抗血管生成制劑阿帕替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液，可提高患者生活質(zhì)量及治療的安全性，減輕呼吸困難、食欲減退、咳嗽、咳血及疼痛等癥狀[32]，減少阿帕替尼引發(fā)的高血壓、血小板減少等不良反應(yīng)[33]。周珍等[34]指出皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎等是靶向藥物的常見不良反應(yīng)，影響著患者的正常生活，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合靶向藥物可發(fā)揮協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，增強其抗腫瘤作用，逆轉(zhuǎn)靶向藥物耐藥性，提高生存率?？诉蛱婺釋LK(間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶)陽性肺癌H2228細(xì)胞出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，實驗表明，克唑替尼聯(lián)合復(fù)方苦參注射液應(yīng)用后對ALK陽性肺癌H2228細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用，逆轉(zhuǎn)克唑替尼耐藥[35]。

4 聯(lián)合免疫治療抗肺癌應(yīng)用

近年來，免疫治療已成為肺癌治療的重要組成部分，免疫檢查點抑制劑包括PD-1(程序性細(xì)胞死亡受體1)抑制劑、PD-L1(程序性細(xì)胞死亡受體配體1)抑制劑等，但臨床使用免疫檢查點抑制劑存在免疫相關(guān)毒性、免疫激活引起的炎癥[36]，胃腸道毒性、皮膚、肝臟等不良反應(yīng)，并出現(xiàn)耐藥性[37]。目前免疫治療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液尚未有臨床試驗與研究報道。

5 作用機制

Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液中的化合物是通過抑制血管生成，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，抑制癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性等方面發(fā)揮抗癌作用。復(fù)方苦參注射液的抗癌作用與多生物過程和信號通路相關(guān)，可能針對EGRF、VEGFA等多個蛋白發(fā)揮抗癌作用，其有效成分可能通過p53和PI3K-Akt信號通路機制誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[38]。Cui等[39]通過檢測結(jié)果表明復(fù)方苦參注射液可以抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白和DNA修復(fù)的蛋白水平，提高DSBs的水平。CHRNA3、DRD2、PRKCA、CDK1、CDK 2、CHRNA5、MMP1和MMP9等8個靶點可能為復(fù)方苦參注射液的治療靶點，復(fù)方苦參注射液也可能通過調(diào)節(jié)蛋白多糖通路、PI3K-Akt信號通路發(fā)揮治療作用[40]。復(fù)方苦參注射液能通過抑制肺癌A549細(xì)胞表達(dá)乙酰肝素酶，抑制A549細(xì)胞侵襲基底膜而發(fā)揮抗癌作用[41]。段哲萍等[42]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能有效的將肺癌Lewis細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，使其細(xì)胞增殖率顯著降低，細(xì)胞凋亡率提高。研究表明，聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療可有效調(diào)節(jié)患者T細(xì)胞亞群，增強細(xì)胞免疫功能，提升TNF-α、IL-2、IFN-γ細(xì)胞因子表達(dá)水平，減毒增效，提高患者生存質(zhì)量[43]。復(fù)方苦參注射液能夠顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者血清中CA125、CEA 、VEGF 、MMP-9水平，提高血清TIMP-1水平，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、擴散[44]。

6 展望

綜上所述，復(fù)方苦參注射液具有抗腫瘤作用，并能協(xié)同其他治療方式提高治療總有效率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，作用靶點多，機制多樣，并能增強患者免疫功能，提高生活質(zhì)量等。

但復(fù)方苦參注射液在聯(lián)合治療中的作用機制仍不明確，研究以臨床試驗為主，大部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)樣本量較少，缺乏統(tǒng)一的聯(lián)合治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，且相關(guān)機制的研究不多，其發(fā)揮協(xié)同作用的機制不明確。研究[45]發(fā)現(xiàn)，利用轉(zhuǎn)錄體分析可以確定復(fù)方苦參注射液與化療藥物相互作用的候選機制和潛在的靶點，這為聯(lián)合治療的機制研究提供了新思路。復(fù)方苦參注射液主要由苦參堿、氧化苦參堿等生物活性物質(zhì)組成[46]。研究[47]發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對免疫性和非免疫性炎癥均具有抗炎作用。隨著免疫治療的臨床應(yīng)用與發(fā)展，免疫治療聯(lián)合復(fù)方苦參注射液是否能夠通過其有效成分的抗炎作用減少免疫相關(guān)炎癥等不良反應(yīng)的發(fā)生有待進(jìn)一步研究，以期增加其適用性。同時，Sui等[48]指出，克服抗癌藥物的敏感性和耐藥性至關(guān)重要。聯(lián)用復(fù)方苦參注射液可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生且有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的可能。因此，積極發(fā)揮復(fù)方苦參注射液聯(lián)合治療時協(xié)同抗癌藥物達(dá)到減毒增效的優(yōu)勢，挖掘其抗耐藥作用機制，為臨床輔助治療提供參考。