吉日木巴圖 范 娜 張文騫 周燕萍 韓 晉*

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)蒙醫(yī)藥研究院中蒙藥自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039

白礬(Alumen)是由硫酸鹽類礦物明礬石經(jīng)加工提煉制成，其主要成分為含水硫酸鋁鉀[KAl(SO4)2·12H2O,≥99.0%]，收載于2015版中國(guó)藥典[1]。本品酸、澀，寒。歸肺、脾、肝、大腸經(jīng)。內(nèi)服止血止瀉、祛除風(fēng)痰，用于久瀉不止，便血，崩漏，癲癇發(fā)狂；用法用量為口服0.1～1.5 g·d-1。隨著人們對(duì)環(huán)境鋁暴露、含鋁食品添加劑、鋁抗酸藥等的毒性研究的深入，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期過(guò)多攝入鋁元素會(huì)導(dǎo)致骨組織的鋁蓄積，引起骨病理改變[2]；此外神經(jīng)系統(tǒng)是鋁元素作用的主要靶器官，長(zhǎng)期暴露于大劑量治療鋁可導(dǎo)致老年性癡呆樣病變，并伴有視覺(jué)、記憶、注意力減退[3]。目前白礬在治療頑固性血尿、膽汁淤積、泄瀉等方面臨床應(yīng)用廣泛，其有效性和安全性也因含鋁而備受關(guān)注。本文從白礬源流考證、臨床安全性和毒性機(jī)制等方面進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，針對(duì)臨床應(yīng)用存在的風(fēng)險(xiǎn)提出相應(yīng)控制措施，以期對(duì)白礬的安全用藥提供參考。

1 白礬的源流考證

考證白礬淵源，其藥用功效始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，云：“舊作礬石，味酸，寒。主寒熱泄利，白沃陰蝕，惡瘡，目痛，堅(jiān)骨齒。煉餌服之，輕身、不老、增年。一名羽涅。生山谷”[4]?！秴瞧毡静荨穂5]、《名醫(yī)別錄》[6]中均以礬石記載。白礬作藥名始于陶弘景《本草經(jīng)集注》，云：“色青白，生者名馬齒礬，已煉成絕白，蜀人又以當(dāng)消石，名白礬”[7]?！缎滦薇静荨分性撈份d為白礬，云：“已煉成絕白，蜀人又以當(dāng)消石，名白礬。其黃黑者名雞屎礬，不入藥。然白礬多入藥用”[8]。李時(shí)珍在《本草綱目》中記載為：“白礬，方士謂之白君，出晉地者上，青州、吳中者次之，潔白者為雪礬；光明者為明礬，亦名云母礬，文如束針，狀如粉撲者，為波斯白礬，并入藥為良”[9]。清代汪昂在《本草備藥》中直接以白礬為正名收載礬石[10]。綜上，本品正名從南朝梁以后逐漸統(tǒng)一為白礬，并一直沿用至今?，F(xiàn)《中國(guó)藥典》、《中藥大辭典》、《中華本草》等均以白礬為本品，其歷代本草所載功效“主寒熱泄利、燥濕解毒、止血定痛”與《中國(guó)藥典》收錄的“內(nèi)服止血止瀉，祛除風(fēng)痰”相符合。

關(guān)于白礬的毒性和用藥禁忌，《吳普本草》云：“神農(nóng)、岐伯：酸。扁鵲：咸。雷公：酸，無(wú)毒。生河西或隴西，或武都、石門(mén)。採(cǎi)無(wú)時(shí)。岐伯：久服傷人骨”[5]。《本草衍義》云：“皆不可多服，損心肺，卻水故也”；《本草匯言》云：“瀉痢日久，由于脾胃氣虛，婦人白沃，由于中氣下陷，營(yíng)血不足以致寒熱者，亦不宜用”；《神農(nóng)本草經(jīng)疏》云：“凡陰虛內(nèi)熱，火熾水涸，發(fā)為咽喉痛者，不宜含此”[11]。清代張璐在《本經(jīng)逢原》云：“以其性專入骨，多用則損齒，少用則堅(jiān)齒，齒乃骨之余也”[12]，解釋了白礬有“堅(jiān)骨齒”功效，而過(guò)量使用則可出現(xiàn)“傷人骨”的不良反應(yīng)?？梢?jiàn)對(duì)于白礬的毒性和用藥禁忌前人已有了較明確的認(rèn)識(shí)，而2015版《中國(guó)藥典》中無(wú)毒性或用藥禁忌相關(guān)描述。筆者認(rèn)為應(yīng)對(duì)白礬臨床安全性引起重視并開(kāi)展相關(guān)研究。

2 白礬臨床安全性相關(guān)病例報(bào)告分析

關(guān)于白礬的臨床安全性中文文獻(xiàn)，通過(guò)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以主題詞“白礬”或“明礬”并含“不良反應(yīng)”或“中毒”或“影響”；主題詞“硫酸鋁鉀”并含“不良反應(yīng)”或“中毒”或“影響”為條件搜索得到1955—2018年發(fā)表的有關(guān)白礬安全性相關(guān)文獻(xiàn)228篇。英文文獻(xiàn)通過(guò)Pub Med檢索，以篇名為“alumen”或“alum”并含“toxicity” ，“Aluminum potassium sulfate dodecahydrate”檢索得到14篇。最終納入明確使用白礬及其制劑安全性相關(guān)臨床報(bào)道和毒理學(xué)研究文獻(xiàn)；排除綜述、無(wú)實(shí)例的醫(yī)話，共納入6篇。分析如下：

盧延旭等[13]報(bào)道，一名間歇性精神病患者服用含白礬110 g(藥典用量的73倍)的冰糖水20 min后出現(xiàn)嘔吐癥狀，次日又服用同劑量白礬水后再次嘔吐，第三日繼續(xù)服用后出現(xiàn)惡心，腹痛劇烈，身體虛弱等狀況，繼之出現(xiàn)昏迷休克，6 h后死亡。尸檢報(bào)告顯示，患者的心血、肝臟和腎臟中均檢出了白礬，腸系膜血管淤血，食道、胃腸道粘膜均見(jiàn)灰白色假膜形成；胃底部粘膜變性、壞死；腎小管自溶，腎間質(zhì)血管廣泛擴(kuò)張淤血，屬大劑量白礬中毒死亡?？梢?jiàn)，濫用白礬可致死。

白礬水膀胱灌注是治療頑固性血尿的有效療法。Seear等[14]報(bào)道，一名盆腔肌肉瘤患者因出血性膀胱炎接受1%白礬水灌注治療，并于24 h內(nèi)抑制了血尿。由于停止灌注白礬水后血尿反復(fù)，又間歇性的治療了20 d，最終因腎功能衰竭， 并發(fā)腦病及心肌病而死亡。臨床檢驗(yàn)顯示，白礬水灌注第5 d患者出現(xiàn)了進(jìn)行性腦病和心肌病癥狀，第20 d患者對(duì)疼痛刺激反應(yīng)遲鈍，沒(méi)有深層肌腱反射；其第5 d血鋁為39 μg·L-1，第20 d血鋁為258 μg·L-1，心臟鋁含量為正常水平的20倍。Shoskes等[15]報(bào)道，一名膀胱癌血尿癥患者接受了48 h的1%白礬水膀胱灌注后控制了其血尿癥。但隨后患者出現(xiàn)昏睡，呼吸抑制等癥狀，次日死亡。臨床檢驗(yàn)顯示，白礬水灌注治療的2 d和死亡當(dāng)天血鋁水平分別為83,123,189 μg·L-1，其血鋁水平持續(xù)升高并伴隨輕微的代謝性酸中毒。Riley等[16]報(bào)道，一名出血性膀胱炎患者接受1%白礬水灌注治療，連續(xù)治療20 d后患者出現(xiàn)了神志不清，身體虛弱，無(wú)法走動(dòng)等急性鋁中毒癥狀；其肌酐水平從9.6 mg·L-1升到28.9 mg·L-1。停止白礬水灌注并進(jìn)行血液透析和補(bǔ)液后癥狀明顯改善，恢復(fù)到了正常的體能和精神狀態(tài)?？梢?jiàn)1%白礬水灌注治療血尿具有一定風(fēng)險(xiǎn)，鋁可通過(guò)膀胱被吸收并蓄積于多個(gè)器官組織引起不良反應(yīng)，嚴(yán)格控制白礬水的劑量和療程可避免鋁中毒。

余曉麗[17]以含白礬0.36 g的黛礬散(青黛、白礬)治療肝內(nèi)膽汁淤積患者35例，白礬每日攝入量1.07 g，連續(xù)30 d；對(duì)照組35例患者以熊去氧膽酸治療。結(jié)果顯示黛礬散組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.7% (2例)和2.8% (1例)，兩組間無(wú)顯著差異(P>0.05)。不良反應(yīng)均為輕度消化道癥狀，并在治療過(guò)程中消失，無(wú)因不良事件退出治療者。兩組病例治療前后血、尿、糞常規(guī)，凝血酶原活動(dòng)度，腎功能及心電圖均無(wú)明顯改變，兩組間無(wú)顯著差異。提示黛礬散無(wú)明顯毒副作用。李旭枝[18]以每粒含白礬0.054 g的平銷膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào))治療30例甲狀腺癌患者，白礬每日攝入量0.97 g，治療3個(gè)月。在治療過(guò)程中，有1 例患者出現(xiàn)腹脹，可能與藥物的胃黏膜刺激作用有關(guān)，停藥后腹脹消失，尚未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)；未發(fā)現(xiàn)平消膠囊對(duì)外周血象、肝、腎功有負(fù)面影響，服用安全。

以上案例提示，對(duì)于患有惡性腫瘤或其他重癥患者在服用白礬制劑或白礬水灌注治療時(shí)，應(yīng)對(duì)其用藥全程監(jiān)護(hù)，密切觀察，發(fā)生異常時(shí)及時(shí)停藥并給以對(duì)癥處理，確保臨床用藥安全。

3 白礬的攝入與鋁的分布蓄積關(guān)系

白礬中的鋁以含水硫酸鋁鉀鹽的形式存在，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.70%。鋁的不同化合物形態(tài)和分子量是影響其吸收的主要因素，不同的配體引起不同的吸收率[19]。白礬以160 mg·kg-1(藥典用量的7.4倍)灌胃昆明小鼠，4 h后其血鋁濃度為398 mg·L-1，腦鋁濃度為2.13 mg·kg-1，白礬炮制中藥不促進(jìn)鋁的吸收[20]。兩組家兔分別以含鋁345, 5882 mg·kg-1的明礬飼料喂養(yǎng)3 d，每只家兔累積鋁攝入量為165.90和2706.10 mg；糞鋁排出量為146.40和2482.20 mg；尿鋁排出量1.17和3.10 mg，總排出量為攝入量的88.95%和91.85%。明礬飼料持續(xù)喂養(yǎng)3組家兔32周，保持日均鋁攝入量25.08, 75.79, 236.18 mg·kg-1(藥典用量的1.18, 3.54, 11.02倍)。結(jié)果顯示，家兔對(duì)鋁的表觀吸收率約為10%，組間無(wú)顯著差異；各組家兔骨、腦、肝、腎等器官組織均有鋁蓄積，且骨中蓄積度最高，是其他器官的10倍以上。高劑量組家兔各器官鋁蓄積量顯著高于其他兩組[21]，表明控制白礬的攝入量有助于降低鋁蓄積。乳酸鋁是鋁的凝膠化形態(tài)，對(duì)2組健康男性連續(xù)20 d口服乳酸鋁，分別控制每日鋁攝入量5 mg和125 mg(藥典鋁攝入量的6倍)，鋁的糞便排泄率分別為96%和74%，較尿液排泄率高2～5倍，鋁攝入和排出持平，沒(méi)有潴留[22]。提示控制好劑量和持續(xù)用藥時(shí)間可避免鋁蓄積。

4 白礬的毒性機(jī)制

明確白礬的毒性機(jī)制對(duì)于其臨床安全性評(píng)價(jià)具有重要意義。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)關(guān)于白礬的毒性機(jī)制研究較少，主要集中在長(zhǎng)期過(guò)量攝入對(duì)腦組織和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。白礬以100,420,1000 mg·kg-1劑量分別灌胃3組大鼠，用藥1周后電迷宮試驗(yàn)顯示與空白組相比白礬100 mg·kg-1組(藥典用量的4.6倍)電迷宮出錯(cuò)次數(shù)無(wú)明顯差異，對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶無(wú)障礙；中、高劑量組尋找安全區(qū)出錯(cuò)率增加 (P<0.05)，受到了一定的影響。用藥2個(gè)月后的水迷宮試驗(yàn)顯示，白礬100 mg·kg-1組尋找平臺(tái)潛伏期較空白組無(wú)明顯差異，中、高劑量組明顯延長(zhǎng)；各組大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)錐體細(xì)胞出現(xiàn)明顯的損傷，密度明顯下降，提示白礬損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力與海馬結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)[23]。

明礬以1457, 2914, 4371 mg·kg-1劑量(藥典用量的67倍以上)飼喂大鼠30 d，發(fā)現(xiàn)其劑量依賴性的影響大鼠體重增長(zhǎng)和一般生長(zhǎng)發(fā)育；降低大鼠腦組織中抗氧化系統(tǒng)的活性，增強(qiáng)機(jī)體的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成損害；降低大鼠腦組織中ATP酶活力，同時(shí)降低單胺氧化酶及乙酰膽堿酯酶活性、升高乙酰膽堿含量；影響大鼠腦組織中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，損害神經(jīng)系統(tǒng)[24]。

白礬、氫氧化鋁和氯化鋁分別以鋁含量相同的兩個(gè)劑量14.25、57.00 mg·kg-1灌胃小鼠60 d，除白礬小劑量組(藥典用量的11.56倍)，各組小鼠均出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙，避暗潛伏期比空白組明顯縮短(P<0.01)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮含量顯著升高(P<0.05)。停藥12 d后，除氯化鋁大劑量組，各組血、腦鋁含量和各指標(biāo)均恢復(fù)正常；除白礬小劑量組，各組學(xué)習(xí)記憶障礙仍然存在，但有恢復(fù)的趨勢(shì)[25]。此結(jié)果提示，鋁攝入量相同條件下白礬對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶和肝腎功能影響最小，安全性最好。

5 討論

5. 1 白礬安全性風(fēng)險(xiǎn)因素分析 中國(guó)藥典規(guī)定白礬的口服用量為0.1～1.5 g·d-1，文獻(xiàn)檢索未見(jiàn)與藥典指導(dǎo)用量相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道，可見(jiàn)藥典規(guī)定對(duì)安全用藥具有重要指導(dǎo)意義。結(jié)合目前文獻(xiàn)涉及的病例報(bào)告及實(shí)驗(yàn)研究，與白礬安全性相關(guān)問(wèn)題主要表現(xiàn)為臨床用藥過(guò)量導(dǎo)致的惡心嘔吐、腹痛以及臟器功能衰竭；體虛者白礬水膀胱灌注引起的鋁中毒等情況。至今對(duì)長(zhǎng)期服用白礬的毒性研究?jī)H涉及到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物層面，臨床病例報(bào)告甚少，建議臨床應(yīng)用過(guò)程中加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

5.2 控制風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)措施

5.2.1 加強(qiáng)質(zhì)量控制措施 白礬藥材主產(chǎn)于甘肅、河北、安徽、福建、山西、湖北、浙江等地，其他省份也有產(chǎn)出，來(lái)源復(fù)雜，質(zhì)量層次不均一，且與性狀相似的大青鹽、硼砂、芒硝、秋石及白硇砂等容易混淆。有研究指出，對(duì)市售32批次白礬藥材的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有24個(gè)批次為銨明礬(占75.0%)，即白礬的偽品，工業(yè)合成的含水硫酸鋁銨[NH4Al(SO4)2·12H2O]，不作為藥用[26]。這種現(xiàn)狀給臨床用藥的安全性、有效性、質(zhì)量可控性帶來(lái)了較大影響，因而應(yīng)加強(qiáng)白礬的質(zhì)量控制措施，嚴(yán)格執(zhí)行中國(guó)藥典的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并適當(dāng)應(yīng)用掃描電子顯微鏡及X射線衍射技術(shù)對(duì)白礬及其偽品和易混淆品進(jìn)行鑒別分析。

5.2.2 加強(qiáng)合理用藥 白礬及其復(fù)方制劑需在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，臨床用藥時(shí)根據(jù)患者體質(zhì)情況控制用量，盡量避免配伍可能加重毒性的藥材；初次用藥以小劑量為先，短療程用藥并加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)；體弱及基礎(chǔ)疾病較多者慎用；充分評(píng)估其成方制劑臨床使用中的安全性，與特殊類別藥物合用時(shí)需謹(jǐn)慎使用。

5.2.3 加強(qiáng)臨床研究 目前，對(duì)白礬及其制劑有關(guān)臨床安全性問(wèn)題缺乏全面系統(tǒng)的研究。根據(jù)臨床實(shí)際，注意患者連續(xù)給藥后是否存在藥物蓄積，并分析不同劑量對(duì)體內(nèi)暴露水平與不良反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系，評(píng)價(jià)藥物劑量對(duì)安全性的影響。同時(shí)，建議臨床用藥過(guò)程中加強(qiáng)制劑的安全性監(jiān)測(cè)與臨床研究，應(yīng)用代謝組學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)給藥前后血清/血漿或尿液中內(nèi)源性代謝物的變化，結(jié)合臨床病理生理指標(biāo)變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)毒副作用，從而預(yù)警白礬用藥風(fēng)險(xiǎn)。