崔樹(shù)婷 劉喜平 陳嘉慧

甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種以彌散性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂并最終發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病[1]，特發(fā)性肺纖維化( Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是PF最常見(jiàn)的類(lèi)型[2]。隨著現(xiàn)代工業(yè)化的發(fā)展，其發(fā)病率不斷攀升，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康[3]。由于肺纖維化形成的機(jī)制復(fù)雜，介導(dǎo)肺纖維化發(fā)生的因子眾多，目前在治療方面仍無(wú)有效性進(jìn)展，因此開(kāi)發(fā)天然藥物治療PF具有積極意義。

濕生扁蕾是龍膽科扁蕾屬植物濕生扁蕾Gentianopsispaludosa(Hook.f.)Ma(GPM)的干燥全草，主要分布于甘肅、青海、西藏、云南等地區(qū)，其味苦、性寒，具有清熱解毒、健脾止瀉、鎮(zhèn)咳止痛等功效，作為“藏茵陳”在藏醫(yī)中大量使用。治療范圍主要包括肝炎、肝硬化、膽囊炎、急性骨髓炎、急性咽喉炎、熱病發(fā)斑、目赤腫痛、腸胃炎等疾病，也用于尿路感染，婦科外陰疾患等，是藏醫(yī)常用的民族藥植物[4-5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GPM主要含有(口山)酮類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、有機(jī)酸等化合物，具有抑菌抗炎、抗腹瀉、抗纖維化、抑瘤等藥理作用。整理文獻(xiàn)，將近年來(lái)GPM活性及主要藥理作用總結(jié)如下。

1 抑菌抗炎作用

王煥弟等[6-8]研究了3種GPM單體化合物皆對(duì)細(xì)菌和真菌有抑制作用，其中1，7-二羥基-3，8-二甲氧基(口山)酮具有明顯抑菌活性；l,8-二羥基-3,7-二甲氧基(口山)酮對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制作用； 1,7-二羥基-3,8-二甲氧基(口山)酮有明顯的抑真菌活性。米琴等[9]發(fā)現(xiàn)GPM中3種組分中齊墩果酸和2種(口山)酮類(lèi)提取物有良好的抑菌活性，其中齊墩果酸具有廣譜抗菌活性， 1,7-二羥基-3,8-二甲氧基(口山)酮對(duì)變形桿菌抑菌性較突出。

2 抗氧化作用

實(shí)驗(yàn)研究表明，GPM具有明顯的抗氧化活性，其中正丁醇部位及木犀草素抗氧化活性顯著[17]。其提取物能提高肝細(xì)胞SOD活性，升高GSH-Px，降低氧自由基、ALT、AST、MDA，以緩解CCl4所致小鼠急性肝損傷，改善肝功能[10-11]。

3 抗腹瀉作用

GPM抗腹瀉作用的活性成分主要為氯仿及乙酸乙酯部位，黃酮類(lèi)化合物木犀草素也可能是其抗腹瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[6,12]。通過(guò)對(duì)TNBS/乙醇誘導(dǎo)的小鼠UC模型研究發(fā)現(xiàn)，GPM能夠修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)小鼠結(jié)腸黏膜的損傷及改善脾腫大，從而改善小鼠的腹瀉癥狀[13]。同時(shí)，又發(fā)現(xiàn)GPM可減少UC模型大鼠腹瀉次數(shù)與糞便隱血數(shù)，降低UC模型大鼠結(jié)腸MPO含量，其中GPM抗UC的有效活性成分集中在氯仿、乙酸乙酯部位[14]。

4 抑瘤作用

GPM對(duì)卵巢癌具有一定治療作用。米琴等[15]進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GPM中齊墩果酸具有細(xì)胞毒作用，能夠提高RC3bR、RICR對(duì)卵巢癌細(xì)胞HO-8910的殺傷率，呈濃度-劑量依賴(lài)關(guān)系。

劉波[16]研究GPM中4種(口山)酮化合物能抑制肝癌Hep G2細(xì)胞及白血病HL-60細(xì)胞擴(kuò)增，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其中Compound 3 對(duì)Hep G2細(xì)胞毒性明顯，Compound 2 對(duì)HL-60細(xì)胞毒性明顯，且具有潛在抗癌活性，其機(jī)制與DNA損傷，引起細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。

此外，GPM對(duì)結(jié)腸癌也具一定抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)GPM能降低人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480細(xì)胞增值,阻滯G1細(xì)胞周期[17]，并發(fā)現(xiàn)GPM隨濃度增加能夠促進(jìn)p21kip1mRNA的高表達(dá)，抑制CyclinD1、CDK4和PCNA表達(dá)[18]，并且調(diào)控SW480細(xì)胞凋亡與其降低Bcl-2水平和升高Bax水平相關(guān)[19]。同時(shí)，又有研究表明其抗結(jié)腸癌機(jī)制與調(diào)控IL-6介導(dǎo)的STAT3信號(hào)通路磷酸化，抑制Bcl-2,Cyclin D1等的過(guò)表達(dá)[20]及介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[21]。趙慧巧等[22]在SW480和HMSCs非接觸共培養(yǎng)研究中，發(fā)現(xiàn)GPE具有抑制結(jié)腸癌惡變作用，是通過(guò)促進(jìn)HMSCs表面CD90表達(dá)，抑制CD34高表達(dá)，篩選出GPM乙酸乙酯部位(GPE)可調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低Wnt3a、β-catenin、C-myc、Bcl-2蛋白水平，減緩S(chǎng)W480細(xì)胞增殖[23]。

5 抗纖維化作用

在抗腸纖維化方面，研究發(fā)現(xiàn)GPM抗TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC腸纖維化作用與降低TGF-β表達(dá)相關(guān)，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成與異常沉積[24]，其活性部位主要在乙酸乙酯萃取部位，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要為(口山)酮類(lèi)單體化合物[25]。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)4種(口山)酮類(lèi)單體化合物能夠抑制大鼠腸組織ColⅠ、Col Ⅲ、E-cad、α-SMA mRNA的過(guò)表達(dá)[26]，增加UC腸纖維化大鼠腸上皮細(xì)胞E-cad的表達(dá)，減緩α-SMA的表達(dá)，抑制腸上皮細(xì)胞間質(zhì)化，改善TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC腸纖維化[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)GPM(口山)酮類(lèi)化合物可通過(guò)抑制ATG16L1、LC3蛋白的表達(dá)，而改善大鼠腸纖維化，保護(hù)結(jié)腸粘膜上皮環(huán)境[28]。

在抗肺纖維化方面，研究發(fā)現(xiàn)GPM中含有的三萜類(lèi)化合物熊果酸、齊墩果酸具有抗菌抗炎、抗氧化活性、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。彭海兵等[29]發(fā)現(xiàn)，熊果酸可降低SiO2誘導(dǎo)的大鼠矽肺纖維化模型中TNF-α含量與膠原沉積，此后又觀(guān)察到熊果酸不僅抑制NF-κB、NO、MDA及NF-κB蛋白高表達(dá)而且升高SOD、GSH-Px系數(shù)，其機(jī)制與減緩NF-κB的活化和糾正氧化-抗氧化系統(tǒng)，從而減慢矽肺纖維化的發(fā)生發(fā)展[30]。還可減少TGF-β1和IL-1水平，改善大鼠肺纖維化，其機(jī)制與抑制p-AKT1激活相關(guān)[31]。此外，類(lèi)屬三萜類(lèi)化合物齊墩果酸也有降低TNF-α含量和膠原聚集，減緩大鼠矽肺纖維化的發(fā)展[32]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，GPM中所含黃酮類(lèi)化合物木犀草素，臨床上對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病有良好效果，可抑菌抗炎、止咳消痰、抗過(guò)敏、增強(qiáng)免疫等功用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化模型動(dòng)物具有顯著的治療作用[33]。龔國(guó)清等[34]采用體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)木犀草素可改善博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化進(jìn)展，降低肺指數(shù)、MDA、HYP含量及改善組織病理學(xué)形態(tài)，此后發(fā)現(xiàn)其機(jī)制與其抑制肺組織中TGFβ1mRNA表達(dá)有關(guān)[35]。

6 結(jié)語(yǔ)

濕生扁蕾具有悠久的民族用藥歷史，查閱濕生扁蕾民間用藥經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)濕生扁蕾具有清肺熱之功，除了應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病外，還用于治療肺炎、扁桃體炎、流感等呼吸系統(tǒng)病癥[36-37]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺與大腸相表里”。大腸主津，傳化糟粕，以通為用，肺主宣發(fā)肅降，暢達(dá)氣機(jī)，大腸才能傳導(dǎo)糟粕；肺通調(diào)水道，布散水液，使大腸濡潤(rùn)。肺與大腸生理病理上互相影響，肺系相關(guān)病變可受大腸功能的作用，即可通過(guò)治肺以治大腸，或以治大腸病變之藥以治肺[38]。臨床上從肺論治UC[39]、大腸息肉[40]、腸燥津虧便秘[41]等病均取得了臨床療效。相反，臨床從大腸濕熱論治肺痹也取得了一定的療效[42]，所以從大腸論治肺纖維化具有一定的理論指導(dǎo)意義。

近年來(lái)研究濕生扁蕾對(duì)UC引起的腸纖維化有顯著療效，但其抗肺纖維化的報(bào)道及研究未涉及。因此，通過(guò)總結(jié)資料，發(fā)現(xiàn)濕生扁蕾所含化合物具有潛在的抗纖維化活性，民間也用于治療肺系疾病，且根據(jù)“肺與大腸相表里”的中醫(yī)基礎(chǔ)理論，成為筆者篩選抗肺纖維化防治藥物的一個(gè)重要源泉。在已知活性組分的研究基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步探究其抗肺纖維化的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制，為中醫(yī)藥防治肺纖維化和新藥研制開(kāi)拓思路。