張馨心，陳 雁

(國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科，北京 100021)

膀胱癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率和死亡率約為女性的4倍[1]；在中國(guó)，膀胱癌居于男性常見(jiàn)惡性腫瘤第7位[2]。明確腫瘤組織病理學(xué)類型、分級(jí)和浸潤(rùn)深度是制定膀胱癌治療方案的關(guān)鍵，與疾病轉(zhuǎn)歸和患者生存率密切相關(guān)。經(jīng)尿路膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是評(píng)估膀胱癌局部分期的標(biāo)準(zhǔn)方法；但有研究[3]發(fā)現(xiàn)TURBT低估了40%膀胱癌患者的T分期。多參數(shù)MRI(multiparameter MRI, mp-MRI)對(duì)膀胱癌分期的準(zhǔn)確性較高[4]。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)值對(duì)于評(píng)估腫瘤級(jí)別、預(yù)測(cè)患者預(yù)后及生存狀況具有優(yōu)勢(shì)。

膀胱癌局部分期的關(guān)鍵是判斷其是否存在肌層浸潤(rùn)。根據(jù)2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)膀胱腫瘤指南，對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)多采用TURBT和膀胱內(nèi)灌注療法；肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)多采用部分或根治性全膀胱切除術(shù)聯(lián)合輔助、新輔助化學(xué)治療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)和放射治療。以順鉑為基礎(chǔ)的NAC可改善部分MIBC患者生存率[5]，但對(duì)于NAC無(wú)效者反而會(huì)延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，故早期評(píng)估NAC療效至關(guān)重要。研究[6-7]表明，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast enhancement, DCE-MRI)和DWI能準(zhǔn)確評(píng)估NAC對(duì)于膀胱癌的療效，且能于治療前預(yù)測(cè)患者對(duì)NAC的敏感性。本文圍繞mp-MRI在膀胱癌分期、組織學(xué)分級(jí)、預(yù)測(cè)治療效果及預(yù)后中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 mp-MRI在膀胱癌T分期中的應(yīng)用

制定膀胱癌治療決策取決于其分期，評(píng)估膀胱癌分期主要采用臨床檢查及影像學(xué)方法。研究[3]顯示，臨床檢查(包括麻醉下膀胱鏡檢查和TURBT)在膀胱癌局部分期方面的表現(xiàn)并不理想，在40% NMIBC患者低估其病理分期，36%器官局限性膀胱癌經(jīng)病理證實(shí)為非器官局限性膀胱癌。歐洲泌尿協(xié)會(huì)、NCCN膀胱腫瘤指南等多個(gè)指南聯(lián)合推薦采用mp-MRI評(píng)估膀胱癌T分期，主要包括T1WI、T2WI、DWI和DCE。

1.1 T2WI 多平面高分辨率T2WI在膀胱癌T分期中至關(guān)重要。T2WI上，正常逼尿肌呈低信號(hào)帶，勾勒出膀胱腔；Ta、Tis和T1期膀胱癌可見(jiàn)完整連續(xù)的T2WI低信號(hào)帶；T2a期肌層低信號(hào)帶存在，但腫瘤和肌層連接處邊緣不規(guī)則；T2b期表現(xiàn)為肌層低信號(hào)帶連續(xù)性中斷，但腫瘤未侵犯鄰近膀胱周圍脂肪；T3期腫瘤信號(hào)延伸至膀胱周圍脂肪區(qū)域；T4期腫瘤信號(hào)延伸至鄰近器官或盆腔壁。

1.2 DWI 高細(xì)胞密度腫瘤導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限，DWI呈高信號(hào)。對(duì)于DWI如何選取b值目前尚未達(dá)成共識(shí)。有學(xué)者[8]采用DWI分析64例膀胱癌，分別選取b值0、600、1 000、1 500 s/mm2，發(fā)現(xiàn)b值為1 500 s/mm2的DWI能清晰顯示病灶，且圖像對(duì)比度較高。在DWI上，Ta、Tis和T1期膀胱癌局部病灶擴(kuò)散受限，呈高信號(hào)，而腫瘤的蒂(由水腫的黏膜下層、纖維組織和毛細(xì)血管組成)因擴(kuò)散不受限而呈低信號(hào)，此征象對(duì)鑒別Ta、Tis或T1與T2期腫瘤具有較高價(jià)值[9]。低信號(hào)腫瘤蒂缺失是肌層侵犯的標(biāo)志[10]，以腫瘤蒂缺失或扭曲為特征評(píng)價(jià)肌層浸潤(rùn)的敏感度為87.5%，特異度97.6%，準(zhǔn)確率94.8%[11]。相比單一T2WI,聯(lián)合應(yīng)用T2WI和DWI對(duì)判斷膀胱癌是否存在肌層浸潤(rùn)具有更高的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率[10]，提示DWI在膀胱癌T分期中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1.3 DCE 早期DCE-MRI顯示膀胱腫瘤、黏膜層和黏膜下層強(qiáng)化，肌層呈低信號(hào)；T2a期腫瘤與肌層交界處邊緣不規(guī)則；T2b期腫瘤表現(xiàn)為低信號(hào)肌層連續(xù)性中斷，病灶強(qiáng)化信號(hào)未延伸至膀胱周圍脂肪組織；T3和T4期腫瘤呈早期明顯強(qiáng)化，病灶分別擴(kuò)展至膀胱周圍脂肪和周圍結(jié)構(gòu)。研究[9-10]發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)早期Ta、Tis和T1期膀胱病腫瘤下方見(jiàn)完整的黏膜下層線樣強(qiáng)化(submucosal linear enhancement, SLE)，而肌層呈低信號(hào)；但TAKEUCHI等[10]認(rèn)為60%的腫瘤與黏膜下層存在相似的強(qiáng)化信號(hào)，難以識(shí)別黏膜下層SLE。HASSANIEN等[12]指出DCE-MRI在膀胱癌T分期方面具有較高準(zhǔn)確性，對(duì)鑒別診斷T1、T2、T3期膀胱腫瘤的敏感度分別為80.0%、90.9%、96.9%，評(píng)價(jià)腫瘤分期總體準(zhǔn)確率為89.5%；且其膀胱癌時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線廓清斜率與組織病理學(xué)分級(jí)、腫瘤分期和微血管密度密切相關(guān)。TAKEUCHI等[10]比較不同序列MRI評(píng)價(jià)膀胱癌T分期的準(zhǔn)確率，T2WI為67%，T2WI聯(lián)合DWI為88%，T2WI聯(lián)合DCE-MRI為79%，3者聯(lián)合為92%；mp-MRI鑒別NMIBC與MIBC的敏感度和特異度分別為90%和88%[4]。

2 mp-MRI在膀胱癌N分期中的應(yīng)用

膀胱癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者5年生存率明顯降低。準(zhǔn)確評(píng)估膀胱癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)評(píng)價(jià)腫瘤分期、制定治療方案和判斷預(yù)后均具有重要意義。常規(guī)判斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)僅基于淋巴結(jié)短徑，短徑>10 mm時(shí)考慮轉(zhuǎn)移。THOENY等[13]將DWI納入評(píng)估腫瘤分期方法，發(fā)現(xiàn)MRI可檢出正常大小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，該研究先于DWI中找出比腹股溝淋巴結(jié)信號(hào)更高的淋巴結(jié)，再以其他序列圖像評(píng)估其形態(tài)特征，將具有下列特征者考慮為可疑惡性淋巴結(jié)：圓形、邊緣不規(guī)則或不明確，T2WI上信號(hào)低于肌肉或腹股溝淋巴結(jié)，以及淋巴結(jié)存在壞死、邊緣毛刺樣改變或邊緣模糊；而對(duì)稱存在的盆腔淋巴結(jié)以及含有脂肪門結(jié)構(gòu)的淋巴結(jié)或短徑與長(zhǎng)徑比值≤0.4者，則為非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；短徑6.8 mm是鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的最佳閾值，其AUC為0.815。相比CT，mp-MRI及PET/CT對(duì)術(shù)前評(píng)估膀胱癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)具有更高的敏感度，但特異度無(wú)明顯差異[14]。

由于圖像分辨率及閱片醫(yī)師水平存在差異，將淋巴結(jié)形態(tài)及信號(hào)特征作為評(píng)價(jià)膀胱癌轉(zhuǎn)移的指標(biāo)可能導(dǎo)致診斷結(jié)果不同。隨著技術(shù)的發(fā)展，以超微型超順磁性氧化鐵顆粒為對(duì)比劑已用于診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)相關(guān)研究。WOO等[15]研究發(fā)現(xiàn)使用超微型超順磁性氧化鐵顆粒可明顯提高檢測(cè)轉(zhuǎn)移性盆腔淋巴結(jié)的敏感度，且MRI對(duì)檢出膀胱癌和前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高特異度。

3 DWI在評(píng)估膀胱癌組織學(xué)級(jí)別和預(yù)測(cè)患者預(yù)后及生存狀況中的應(yīng)用

DWI上典型帶蒂乳頭狀膀胱癌呈C形高信號(hào)，其黏膜下層形成的柄或增厚的黏膜下層呈低信號(hào)，稱為“尺蠖”征[10]?！俺唧丁闭麝幮允窃u(píng)估T1期膀胱癌進(jìn)展的重要因素，“尺蠖”征陰性患者疾病進(jìn)展率(27%)明顯高于“尺蠖”征陽(yáng)性患者(2%)[16]，提示評(píng)估腫瘤DWI形態(tài)學(xué)改變可能是術(shù)前評(píng)估腫瘤生物侵襲性的有效輔助手段。

由DWI獲得ADC圖可定量分析水分子擴(kuò)散受限程度，ADC值已廣泛用于表征膀胱癌的侵襲性[8，17]。ZHANG等[17]發(fā)現(xiàn)，多b值體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)DWI的D和f值相結(jié)合，評(píng)價(jià)膀胱癌侵襲性的準(zhǔn)確性高于單參數(shù)。多項(xiàng)研究[10-11]表明，高級(jí)別膀胱癌的ADC值明顯低于低級(jí)別膀胱癌。ADC值與組織學(xué)特征相關(guān)性的潛在機(jī)制是惡性組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)改變，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)增加和細(xì)胞體積增大，并與反映MIBC組織中腫瘤細(xì)胞增殖潛能的Ki-67標(biāo)記指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[7]，可作為評(píng)估膀胱癌組織學(xué)分級(jí)、細(xì)胞增殖狀態(tài)等預(yù)后因素的指標(biāo)。KIKUCHI等[18]發(fā)現(xiàn)NMIBC的ADC值與復(fù)發(fā)評(píng)分、進(jìn)展評(píng)分存在顯著相關(guān)。SEVCENCO等[19]采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立聯(lián)合模型方法證實(shí)ADC值具有預(yù)測(cè)疾病特異性生存率的顯著潛力，且為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要預(yù)測(cè)因子之一，包括ADC值和臨床病理信息的聯(lián)合分類器在識(shí)別膀胱癌相關(guān)死亡高?；颊叻矫婢哂休^高的準(zhǔn)確率。

治療前獲得的ADC值可為膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)分層提供更多信息，是一種潛在的有價(jià)值的定量生物標(biāo)志物，可用于評(píng)估癌細(xì)胞特征。然而ADC值取決于線圈系統(tǒng)、成像儀和場(chǎng)強(qiáng)等，不同研究結(jié)果不盡相同。為使ADC值成為臨床適用的生物學(xué)標(biāo)志物，需對(duì)不同中心MR檢查方案中的ADC值評(píng)估進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

4 ADC值在預(yù)測(cè)膀胱癌治療效果中的應(yīng)用

ADC值可反映腫瘤組織的高細(xì)胞密度和結(jié)構(gòu)破壞，DWI可用于預(yù)測(cè)膀胱癌治療效果。YOSHIDA等[7]分析23例MIBC患者放射化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱放化療)前DWI和膀胱切除組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)病理達(dá)完全緩解者病變ADC值(平均值0.63×10-3mm2/s)低于未達(dá)完全緩解者(平均值為0.84×10-3mm2/s)，ADC值預(yù)測(cè)放化療效果的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為92%、90%和91%。放化療前腫瘤ADC值有望成為放化療敏感性的預(yù)測(cè)因子[7]。

NGUYEN等[6]采用2個(gè)DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的k類中心聚類算法表征膀胱腫瘤內(nèi)微循環(huán)變化，比較NAC前與NAC中期MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)微循環(huán)發(fā)生變化，且應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于NAC前及膀胱根治性切除術(shù)前的ADC圖評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性研究[20]結(jié)果顯示，20例患者中，5例無(wú)應(yīng)答者ADC異質(zhì)性更顯著，即細(xì)胞不均勻性更高；且最初的生存數(shù)據(jù)顯示，異質(zhì)性更高的膀胱癌生存時(shí)間更短。以上結(jié)果提示ADC值能反映膀胱癌生物學(xué)特性和微結(jié)構(gòu)，有可能成為預(yù)測(cè)治療后臨床病程的生物學(xué)標(biāo)志物；但對(duì)于ADC值較低的MIBC患者是否會(huì)受益于以放化療為基礎(chǔ)的保留膀胱治療而非根治性膀胱切除術(shù)尚需繼續(xù)觀察。

綜上所述，mp-MRI對(duì)評(píng)估膀胱癌T及N分期準(zhǔn)確性較高，尤其DWI，對(duì)評(píng)估膀胱癌的組織學(xué)分級(jí)、腫瘤侵襲性和預(yù)測(cè)治療效果、預(yù)后及患者生存狀況具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有望作為膀胱癌的生物學(xué)標(biāo)記物。