陳曉玲，宋 倩

(南通市中醫(yī)院 南通大學(xué)附屬中醫(yī)院超聲科，江蘇 南通 226001)

強(qiáng)效抗病毒藥物的廣泛普及使慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的療效發(fā)生顯著改觀，但慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題[1]，我國CHB患者約2 000萬，77%的肝硬化由CHB所致。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)CHB發(fā)生肝纖維化、肝硬化并及時(shí)干預(yù)一直是研究熱點(diǎn)[2]。目前診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢病理學(xué)檢查，但有創(chuàng)、取樣局限性及有并發(fā)癥等缺點(diǎn)制約了其臨床應(yīng)用[3]。剪切波彈性成像(shear wave elasticity imaging, SWE)可作為非侵入性檢測肝臟硬度(liver stiffness measuremnet, LSM)方法用于定量評估肝臟硬度及肝纖維化程度。剪切波組織定量技術(shù)(elostography point quantification,Elast PQ)是較新的一種超聲彈性成像技術(shù)，具有無創(chuàng)、簡便、快速、穩(wěn)定性高等特點(diǎn)，在評估肝臟病變中顯示出優(yōu)越性[4]。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)是影響肝臟硬度檢測的重要因素[5]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR)是新近推出的評價(jià)肝纖維化程度的比例模型，具有較好的診斷價(jià)值[6]。本研究分析SWE技術(shù)診斷ALT≤2倍正常上限值(upper limit of normal, ULN)患者肝纖維化的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月—2019年12月116例就診于南通市中醫(yī)院的CHB患者，男66例，女50例，年齡20～65歲，平均(36.8±11.2)歲；均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》診斷CHB標(biāo)準(zhǔn)[7]，且未接受抗病毒及降低轉(zhuǎn)氨酶等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型肝??；②肝硬化失代償期；③ALT>2×ULN；④妊娠期女性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲及彈性檢查 采用Philips EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀，腹部凸陣探頭C5-1，頻率3～5 MHz。囑患者仰臥，右上肢上舉，將探頭置于右鎖骨中線7～9肋間行二維超聲掃查；囑患者平靜呼吸或屏住呼吸5 s，將取樣框置于皮下2～6 cm深度，避開肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，待圖像穩(wěn)定后切換彈性成像模式，以肝臟S5段為最佳靶的，測量Elast PQ，重復(fù)測量5次取平均值。由1名超聲科副主任醫(yī)師和1名主任醫(yī)師采用同一設(shè)備完成全部操作。

1.2.2 血液檢查 抽取外周靜脈血，采用Siemens ADVIA 2400型全自動(dòng)生化分析儀檢測肝功能；以邁瑞B(yǎng)C-5380全自動(dòng)五分類血液分析儀檢測血常規(guī)。計(jì)算GPR值[6]，GPR=[γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常值上限]/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×100。

1.2.3 肝穿刺活檢 囑患者仰臥，先以彩色多普勒超聲定位，之后行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝臟穿刺活檢，并對取出的肝臟組織進(jìn)行固定、包埋、切片及染色。采用Metavir評分系統(tǒng)肝纖維化評估程度，分為F0～F4共5期，F(xiàn)0：無纖維化；F1：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無纖維間隔形成；F2：匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成；F3：多數(shù)纖維間隔形成，無硬化結(jié)節(jié)；F4：肝硬化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件和Medcalc 19.0.7軟件。以±s表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。以Spearman等級相關(guān)分析進(jìn)行相關(guān)性分析。應(yīng)用Medcalc 19.0.7軟件分析受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，以Z檢驗(yàn)比較Elast PQ和GPR對不同程度肝纖維化的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

116例CHB患者中，活檢病理顯示肝纖維化F0期32例，F(xiàn)1期39例，F(xiàn)2期31例，F(xiàn)3期14例，無F4期病例。F0～F3期肝纖維化之間，Elast PQ和GPR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=224.25，P<0.001；F=145.80，P<0.01)，且兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，Elast PQ和GPR均隨肝纖維化分期升高而逐漸上升。見表1、圖1。

表1 CHB患者Elast PQ值和GPR值

圖1 SWE檢測CHB患者肝纖維化分期 A.患者男，32歲，F(xiàn)0期Elast PQ為(3.70±0.27)kPa；B.患者女，39歲，F(xiàn)1期Elast PQ為(4.61±0.30)kPa；C.患者男，46歲，F(xiàn)2期Elast PQ為(5.36±1.11)kPa；D.患者男，58歲，F(xiàn)3期Elast PQ為(12.87±1.33)kPa

2.1 Elast PQ和GPR與肝纖維化分期的相關(guān)性Spearman等級相關(guān)性分析顯示，隨肝纖維化分期升高，Elast PQ和GPR逐漸上升，且均呈正相關(guān)(rs=0.94、P<0.01；rs=0.92、P<0.01)。

2.2 Elast PQ和GPR對肝纖維化分期的診斷效能 繪制Elast PQ和GPR分期診斷肝纖維化的ROC曲線，Elast PQ對F1～F3期肝纖維化的ROC曲線下面積(area under the curve, AUC)高于GPR，提示對于區(qū)分F1～F3期肝纖維化，Elast PQ的診斷效能優(yōu)于GPR(Z=2.21，P=0.03；Z=2.16，P=0.03；Z=2.27，P=0.02)。見表2及圖2～4。

圖2 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期≥F1的ROC曲線 圖3 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期≥F2的ROC曲線 圖4 Elast PQ和GPR診斷肝纖維化分期F3的ROC曲線

表2 Elast PQ和GPR對CHB患者肝纖維化分期的診斷效能

2.3 ALT水平對SWE診斷CHB患者肝纖維化分期的影響 Elast PQ對ALT≤1×ULN患者的AUC高于1×ULN

表3 Elast PQ對ALT≤1×ULN及1×ULN

3 討論

CHB病情進(jìn)展可致肝纖維化、甚至肝硬化，表現(xiàn)為肝臟硬度增加[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，肝纖維化和部分早期肝硬化經(jīng)過抗病毒等綜合治療可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，因此，早期發(fā)現(xiàn)和確診肝纖維化具有重要臨床意義。肝組織活檢是診斷肝纖維化和肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，但為有創(chuàng)性檢查，不適用于動(dòng)態(tài)檢測病情和隨訪觀察[10]。SWE技術(shù)結(jié)合二維成像可實(shí)時(shí)檢測選定區(qū)域肝組織彈性絕對值，與肝纖維化程度顯著相關(guān)，且無創(chuàng)、重復(fù)性好、穩(wěn)定性高，可用于早期客觀評價(jià)CHB病情[11-12]。夏清蓉等[13]的研究結(jié)果提示SWE可客觀、定量評估肝臟硬度，且重復(fù)性好。LING等[14]提出正常成年人肝臟平均硬度為3.6 kPa(范圍2.4～6.2 kPa)，男性略高于女性。F0期、F1期CHB患者肝臟硬度與正常成年人無明顯差異。LEMOINE等[15]發(fā)現(xiàn)了GPR對診斷CHB患者肝纖維化和肝硬化具有較好的價(jià)值，是可靠的血清學(xué)指標(biāo)。

本研究顯示，隨肝纖維化分期升高，Elast PQ由(3.12±0.61)kPa逐漸上升到(21.0±1.97)kPa，GPR值由0.30±0.06逐漸升至1.55±0.40，且組間差異均較顯著，Elast PQ和GPR與肝臟纖維化分期均呈正相關(guān)。以上結(jié)果表明，Elast PQ和GPR均可準(zhǔn)確反映肝臟組織質(zhì)地變化。

通過繪制ROC曲線，本研究發(fā)現(xiàn)Elast PQ對 F1～F3期肝纖維化的AUC均高于GPR，提示Elast PQ在對上述各期肝纖維化的總體診斷效能優(yōu)于GPR；GPR對F3期肝纖維化的AUC略高于F1及F2期。作為非侵入性技術(shù)，超聲彈性成像技術(shù)應(yīng)用越來越普遍，2015年世界超聲醫(yī)學(xué)和歐洲聯(lián)合會(huì)肯定了超聲彈性成像在肝纖維化評估中的價(jià)值，并頒布了臨床應(yīng)用指南[16]。SWE可較為直觀地定量顯示肝臟的硬度值，克服了以往瞬時(shí)彈性成像技術(shù)適用范圍小、無二維成像功能的缺點(diǎn)，診斷效能更高。

ALT主要存在于肝細(xì)胞線粒體中，發(fā)生炎癥時(shí)釋放入血，是反映肝細(xì)胞炎癥水平的常用指標(biāo)。部分CHB患者ALT可正?；騼H輕度升高(正常值2倍以下)，此時(shí)可能存在不同程度的肝組織學(xué)改變，但纖維化程度與ALT水平無顯著相關(guān)。既往對此類患者多建議行肝臟穿刺活檢評估肝組織纖維化分期，以決定是否進(jìn)行抗病毒治療。本研究發(fā)現(xiàn)Elast PQ對ALT≤2×ULN的CHB患者具有較高診斷效能，且對F1～F3期肝纖維化CHB患者，Elast PQ對ALT≤1×ULN患者的診斷效能優(yōu)于1×ULN

本研究存在局限性，為單中心研究，樣本量少，活檢時(shí)存在取樣誤差等，對結(jié)果均有一定影響，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，Elast PQ和GPR對ALT≤2×ULN的CHB患者肝纖維化分期均具有較高價(jià)值，且Elast PQ的診斷效能更好，可為早期評估肝纖維化提供可靠依據(jù)。