高世勇，李 丹

(哈爾濱商業(yè)大學藥物工程技術研究中心，黑龍江 哈爾濱 150000)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是1975年英格蘭科學家Carswell等在被細菌內毒素感染或接種過卡介苗的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)的一種物質，這種物質在體外也可以對多種腫瘤細胞產生毒性作用，能使腫瘤發(fā)生出血性壞死的同時又對正常細胞不產生傷害，故將之命名為腫瘤壞死因子。隨著學者們近年來對TNF及其相關信號通路的深入了解，發(fā)現(xiàn)TNF是許多癌癥治療的有效靶點，TNF在醫(yī)學研究中的地位越來越高。

1 TNF-α結構及生物學特性

1.1 TNF-α結構腫瘤壞死因子多由激活的巨噬細胞、免疫細胞(B細胞和T細胞)等產生，主要分為TNF-α和TNF-β，TNF-α在總TNF的生物學活性中占主體部分，約占70%～95%，故目前提到的TNF多指TNF-α。TNF-α基因位于人的第6對染色體上，由4個外顯子和3個內含子組成。TNF-α前體具有233個氨基酸，而成熟的TNF-α由157個氨基酸組合而成，相對分子質量為1.7×104。TNF-α為含有β折疊的非螺旋的蛋白質，由2個反向平行的β折疊組成，其形成的環(huán)狀是來自于69位和101位的半胱氨酸所形成的二硫鍵連接而成[1]。TNF-α是通過其同源三聚體結構來發(fā)揮生物學功能。

1.2 TNF-α生物學特性TNF-α對類風濕關節(jié)炎、肝腎損傷衰竭、心血管疾病、胃腸道疾病、免疫系統(tǒng)等許多疾病有著重要的治療意義，其中最重要的是對腫瘤的作用。TNF-α對腫瘤細胞的作用不是單一的，既可以促進腫瘤細胞增殖分化，也能抑制增殖、誘導腫瘤細胞凋亡?，F(xiàn)代醫(yī)學利用它可以誘導細胞凋亡這一生物學特性，展開了大量的研究和臨床試驗。TNF-α是在細胞各階段病理生理過程中扮演重要角色的多功能性多肽類細胞因子，在參與細胞增殖、分化、侵襲、轉移、凋亡的同時，還參與機體免疫應答及炎癥反應等，TNF-α不僅具有細胞因子的特性，也是重要的免疫調節(jié)劑，通過調節(jié)一系列途徑在典型的免疫反應中發(fā)揮重要作用，這些途徑包括先天免疫參與的炎癥反應，以及隨后的增殖和程序性細胞死亡或壞死的細胞激活。臨床試驗證明TNF-α與化療放療藥物聯(lián)合應用時可產生明顯的協(xié)同作用，為臨床惡性腫瘤用藥提供新的著力點。

2 TNF家族受體

TNF家族中有許多成員都在細胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用，配體與受體間相互作用導致細胞發(fā)生凋亡。TNF配體及其受體TNF受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)可分為兩個互補的超家族，即TNF和TNFR，至今已發(fā)現(xiàn)19個配體和29個受體。TNF-α與其受體TNFR結合后，使TNF-α受體的胞內部分與腫瘤壞死因子受體1相關死亡蛋白(TNF receptor-associated death domain，TRADD)結合，從而激活腫瘤壞死因子受體相關因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)和Fas相關死亡結構域蛋白(Fas associated protein with death domain，F(xiàn)ADD) ，以激活更多的相關信號通路。

2.1 TNF超家族配體TNF超家族的配體成員主要是NF-κB配體的TNF-α、TNF-β、淋巴毒素-β(lymphotoxin-β，LTβ)、CD40L、FasL、CD30L、4-1BBL、CD27L和OX40L，TNF相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)、核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)、TNF凋亡微弱誘導因子(TNF-like weak inducer of apoptosis，TWEAK)、增殖誘導配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)、B細胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)、血管內皮細胞生長抑制劑(vascular endothelial growth inhibitor，VEGI)、胞質素A(EDA-A1，EDA-A2)和GITRL[2]。

LTβ與TNF有較高的同源性，高表達于活化的T細胞表面的膜型淋巴毒素；CD40L又稱腫瘤壞死因子相關激活蛋白(TNF associated activation protein，TRAP)，主要表達于活化的CD4+T淋巴細胞；FasL為Fas的配體，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，其與TNF的同源性主要表現(xiàn)在形成b 折疊股的序列，F(xiàn)asL只表達于活化T淋巴細胞，其它細胞如B細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等均不表達FasL；CD30L與TNF-α、 TNF-β和CD40L有明顯的同源性，以三聚體形式存在；4-1BBL又名CD137L，表達于活化的巨噬細胞、CD40L活化的B細胞、活化的T細胞等活化的抗原呈遞細胞表面，以三聚體或多聚體的形式存在；CD27L又名CD70，僅表達于活化的T細胞和B細胞中；OX40L又名CD134L，與TNF有15%的同源性，表達于活化的B細胞、成熟的樹突狀細胞、巨噬細胞等；TRAIL主要由NK細胞和巨噬細胞等免疫細胞表達，可以使免疫細胞殺傷癌變細胞或被感染細胞，能與死亡受體特異性結合，誘導腫瘤細胞的凋亡而對正常細胞無毒性，對機體免疫監(jiān)控和腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用；RANKL又名TNF相關激活誘導細胞因子(TNF-related activation-induced cytokine，TRANCE)、骨保護素配體(osteoprotegerin ligand，OPGL)，在骨和淋巴多個組織器官中表達，是破骨細胞發(fā)生的關鍵因子；TWEAK是一種具有多種生物活性的可溶性因子，主要通過與成纖維細胞生長因子誘導14結合形成復合物發(fā)揮生物學效應；APRIL有膜結合型和可溶性兩種活性形式，均可促進腫瘤細胞的增殖，在正常組織中表達很低，在肺癌、乳腺癌、結腸癌等腫瘤細胞和組織中高表達；BAFF是維持B細胞功能穩(wěn)定的重要因子，對免疫反應的調節(jié)有重要作用，BAFF和APRIL均出現(xiàn)在自身免疫系統(tǒng)疾病中炎癥部位；VEGIL又名TNFSF15，是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的抑制劑，抑制VEGF的同時并不影響血管內皮細胞的正常機能，高表達于內皮細胞；LIGHT受體激活劑GITRL又稱TNFSF18，是糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR)的配體，其胞漿區(qū)與OX40L有較高的同源性，主要表達于內皮細胞、B細胞、巨噬細胞等，在所有狀態(tài)下的T細胞上均表達。

2.2 TNF受體超家族TNF-α通過與不同的受體結合參與不同的信號通路進而導致腫瘤細胞發(fā)生凋亡。TNF-α與TNFR結合來發(fā)揮不同的生物學功能。近年來研究證明，腫瘤壞死因子超家族存在著29個不同的受體，這些受體可按照胞質序列和信號傳導特性被分為以下3類：第1類包括Fas、TNFR1、DR3、DR4(TRAILR1)、DR5(TRAILR2)和DR6，其共同點為在胞質尾部含有死亡結構域，對B、T細胞活化有負調控作用，通過配體與相應的受體相結合，從而招募含有死亡結構域的受體，誘導caspase活化，誘導細胞凋亡；第2類包括TNFR2、CD40、CD30、CD27、TNFR2-RP、LT-βR，OX40、4-1BB、BAFFR、BCMA、TACI、RANK、p75、LIGHTR、GITR、TROY、EDAR、EDA-A2R、RELT和Fn14，其共同點為在胞質尾部含有一個或多個TNF受體關聯(lián)因子(TNF receptor-associated factor，TRAF)相互作用基序(TRAF-interacting motifs，TIM)，此類受體激活后可直接招募TRAF家族成員，從而激活下游相關信號通路，具有重要的免疫調節(jié)作用，協(xié)同促進B、T細胞活化；第3類包括DcR1、DcR2、DcR3和Opg，結構中無功能性結構域或基序，它們并不參與信號傳導，但可與其他兩類受體競爭性與相應配體結合[3]。

TNFR是I型跨膜蛋白，有TNFR1和TNFR2兩種類型，均由信號肽、細胞外結構域、跨膜結構域和細胞內結構域組成，并且二者細胞外結構域的同源性達28%，但因二者細胞內氨基酸序列是否具有死亡結構域而不存在相似性。TNFR1存在于體內大多數細胞表面上，共有426個氨基酸；TNFR2多存在于造血細胞、免疫細胞和內皮細胞上，共有439個氨基酸。TNFR1和TNFR2因其結構的不同而具有不同的生物學特性，TNFR1主要為誘導細胞凋亡，介導炎癥反應等，TNFR2主要為調控胸腺細胞、內皮細胞抑制造血等[4]。二者之間雖功能各有不同，卻也不是完全各自獨立，大多數生物學效應是由二者共同協(xié)作完成的。在人的血和尿中存在著一種可溶性腫瘤壞死因子受體(soluble TNF-α receptor，sTNFR)，sTNFR分為sTNFR-p55和sTNFR-p75，是分子量為3.0×104和5.0×104的一條多肽鏈，包含半胱氨基酸和葡萄糖胺，以及3個以上的N-連接的寡糖側鏈。sTNFR能與TNF結合，但介導信號傳遞的功能消失[5]。

3 TNF-α抗腫瘤機制

3.1 誘導細胞凋亡凋亡是抗腫瘤最有效的方式之一，許多抗腫瘤藥物在促進腫瘤細胞凋亡的同時還可抑制腫瘤細胞增殖。大量體內和體外實驗研究均證明TNF-α能誘導正常細胞增殖、分化，抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡。與TNF-α誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡有關的信號通路主要有以下3個：caspase介導的信號通路、NF-κB激活的信號通路、JNK信號通路。

Caspase的活化是誘導細胞發(fā)生凋亡的一個重要環(huán)節(jié)。募集到TNFR1的TRADD借助其聚集的死亡結構域與FADD的C端死亡結構域結合，而后FADD被募集到TNFR1復合物中。誘導凋亡的caspase家族信號通路可被位于FADD N端的死亡效應結構域(death effector domain，DED)所激活，從而激活上游的啟動子caspase-8，caspase-8自活化后通過級聯(lián)擴增反應，從而直接激活下游的caspase-3、6、7，激活后的caspase-3等能裂解修復DNA分子、凋亡抑制效應蛋白、細胞外基質蛋白和細胞骨架蛋白等，進而促使腫瘤細胞凋亡[6]。

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNKs)家族是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族中的重要一類，它主要被細胞因子和來自周圍環(huán)境中的應激反應所激活，并在細胞增殖、細胞分化、細胞死亡和應激等一系列細胞調節(jié)活動中發(fā)揮作用。TNF-α刺激細胞后，JNK信號途徑通路組成：MAPKKKS→MAPKKS→MAPKS。完整的MAPKKKS發(fā)揮抑制凋亡的作用，MAPKKKS作為caspase-3眾多底物中的一員可被caspase-3切割并釋放出C-末端的催化活性結構域，這時，MAPKKKS則改變?yōu)榇龠M凋亡的效果[7]。MAPKKKS是信號轉導中的重要節(jié)點，為腫瘤研究方面提供了潛在的靶點。

NF-κB是一類具有多向轉錄調控作用的核蛋白因子，被激活后參與基因的轉錄調控，在免疫、炎癥、應激、細胞增殖和細胞凋亡等病理生理過程中均發(fā)揮重要的作用。在靜息的細胞中，NF-κB和IκB可形成復合體，在胞漿中以非活化的無活性形式存在。細胞接收TNF刺激后，TNF通過IKK激酶復合體使IκBα蛋白的Ser32和Ser36或IκBβ的Ser19和Ser23兩個位點磷酸化，泛素連接酶可辨別磷酸化的IκBα或IκBβ亞基，泛素化IκBα和IκBβ中的Lys21、Lys22，然后被S26蛋白酶復合體辨別并快速降解，NF-κB的C末端的核定位信號被暴露，開始核內起始轉錄，誘導多種凋亡抑制因子的表達[8]。NF-κB分子從胞質向核內的轉移是這一復雜過程的關鍵。

3.2 參與機體免疫應答受遺傳及環(huán)境等因素的影響，TNF/TNFR不僅在細胞生長、增殖、凋亡等過程中發(fā)揮作用，還參與免疫系統(tǒng)的調節(jié)，來影響腫瘤的增殖和凋亡。大多數惡性腫瘤的發(fā)生都與外壞境和內環(huán)境的改變有關，而環(huán)境的變化又多與炎癥的發(fā)生密切相關。TNF-α在誘導細胞凋亡的同時也是一種重要的炎癥因子，是白細胞致熱源，參與機體的多種炎癥反應，在細胞免疫中TNF-α發(fā)揮作用是通過細胞與細胞之間相互接觸，促使巨噬細胞等激活T細胞介導的免疫作用來殺傷細胞，而在體液免疫中是通過促進B細胞的增殖分化，產生腫瘤的特異性抗體，發(fā)揮體液免疫協(xié)助抗腫瘤作用的。大多數癌癥病情的發(fā)生發(fā)展及預后均與機體的免疫系統(tǒng)情況相關[9]。TNF-α是典型的促炎因子，TNF-α可通過增強機體免疫系統(tǒng)功能來協(xié)助腫瘤患者的治療及預后，在類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病等許多自身免疫系統(tǒng)疾病中也起到重要的作用，為臨床用藥提供靶點。重要器官損傷或呼吸衰竭的患者體內的TNF-α水平也會急劇升高，這可能由于機體在應激狀態(tài)下會發(fā)生內分泌調節(jié)紊亂和激素水平異常改變而導致的。

3.3 腫瘤血管系統(tǒng)功能方面的影響VEGF是具有高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，可促進血管內皮細胞增殖、增加血管通透性，故又稱血管通透因子。VEGF須依靠TNF-α才能調節(jié)血管內皮高度滲透性的狀態(tài)，TNF-α可通過促進VEGF的表達來提高腫瘤細胞生長，VEGF還可以加速淋巴管的形成導致腫瘤病灶向淋巴發(fā)生轉移[10]。sTNF-α可依靠細胞骨架的重排和細胞內通道新建或重建使腫瘤血管內皮細胞的屏障功效破壞，引起腫瘤血管的滲透性升高，使化療藥物或其他腫瘤藥物更準確的到達腫瘤局部范圍中，在減少給藥劑量提高藥物療效的同時也降低藥物的毒副作用。TNF-α可促進腫瘤組織血栓的形成，從而引起血流變慢血液供應減少，血管壁形態(tài)改變等。大多數惡性腫瘤的血管分布密集且生長迅速，TNF-α抗血管生成活性較強，可阻礙新血管形成，這一特性可明顯阻滯腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展及轉移擴散[11]。單一的影響腫瘤血管系統(tǒng)未必會達到理想的效果，與免疫應答方面聯(lián)合應用可能在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用。

3.4 誘導細胞程序性壞死細胞程序性壞死(programmed necrosis，necroptosis)是近年來發(fā)現(xiàn)一種受信號分子調控的細胞程序性死亡的方式，死亡細胞出現(xiàn)細胞器腫脹、細胞膜破裂等典型的壞死特征。TNF-α誘導細胞程序性壞死近年來也逐漸被大家所關注，是一種經典的程序性壞死。TNF-α與TNFR結合后，與受體相互作用蛋白激酶(receptor-interacting proteins kinase，RIPK)1和TRADD等相關蛋白結合并形成復合體，RIPK1從復合體上解離并與RIPK3結合，二者磷酸化后被激活，繼而招募并使下游的混合系列蛋白激酶樣結構域蛋白(mixed lineage kinase domain like protein，MLKL)磷酸化。活化的MLKL形成四聚體與細胞膜上的磷脂酰肌醇結合，使細胞膜結構被破壞，導致細胞發(fā)生程序性壞死[12]。研究發(fā)現(xiàn)，在人結腸癌HT-29細胞中敲出MLKL后，TNF所誘導的細胞壞死明顯被抑制，且活性氧的產生也隨之減少，表明MLKL是程序性壞死中關鍵的節(jié)點[13]。細胞程序性壞死與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究發(fā)現(xiàn)RIPK3在肺癌和結腸癌中明顯增多，表明RIPK3可能具有誘導細胞死亡的能力。RIPK3能夠顯著抑制caspase-8的活性，使肝細胞發(fā)生程序性壞死，抑制肝癌細胞的增殖。順鉑通過RIPK3和TNF-α的自分泌產生，促使凋亡抗性食管癌細胞發(fā)生程序性壞死，從而增加順鉑敏感性[14]。

4 TNF與癌癥之間的關系

4.1 乳腺癌中國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率在全球中處于較低水平，但是發(fā)病人數占全球的11.2%，時刻威脅著女性的生命安全。乳腺癌患者體內的癌細胞分泌的TNF-α可以通過NF-κB依賴性的抗細胞凋亡分子來促進腫瘤細胞的存活與增殖，我們可以通過抑制NF-κB信號通路來促使乳腺癌細胞發(fā)生凋亡。在身體健康未患乳腺癌的女性血清中檢測不到TNF-α的含量，但在乳腺癌患者體內呈高表達。乳腺癌分期越高，血清中TNF-α的水平也越高；乳腺癌發(fā)生轉移的患者TNF-α水平也顯著高于未發(fā)生轉移病灶的患者，65%～75%的乳腺癌晚期患者最終發(fā)生骨轉移，骨轉移的患者血清中TNF-α水平最高；乳腺癌術后病情復發(fā)，患者的TNF-α也明顯高于未復發(fā)健康狀況良好的患者[15]。在乳腺癌中，TNF-α的高表達與腫瘤的分級和轉移情況沒有直接相關性。TNF-α對不同類型的乳腺癌細胞株可發(fā)揮不同的作用。TNF-α通過調節(jié)酸性鞘磷脂酶及神經鞘氨醇激酶1的表達水平來調控神經酰胺的產生，從而影響不同乳腺癌細胞株的增殖：對于雌激素受體陽性乳腺癌細胞株MCF-7而言TNF-α可以抑制增殖、促進凋亡，但作用于ER陽性且侵襲能力強的MDA-MB-231乳腺癌細胞株時，TNF-α可呈時間-劑量依賴性的促進細胞增殖[16]。TNF-α抑制劑英夫利昔單抗主要用于治療類風濕關節(jié)炎，同時具有抑制腫瘤轉移的特性，可顯著降低乳腺癌MDA-MB-231細胞的侵襲和遷移。

4.2 胃癌胃癌是消化道類惡性腫瘤中最常見的疾病。胃癌的發(fā)生、發(fā)展均與患者機體免疫功能紊亂有關，隨著患者病情加深加重，機體的免疫功能也逐漸降低。大量的TNF-α由腫瘤細胞自分泌或旁分泌產生，患者血液中TNF-α過多，對機體各方面產生不可避免的損害，胃癌三期和四期的患者多數已出現(xiàn)其他組織和免疫器官的轉移，對免疫系統(tǒng)產生危害，機體免疫系統(tǒng)功能顯著降低。TNF-α在促進胃癌細胞的增殖、侵襲和遷移的同時，也能產生細胞毒作用。TNF-α在胃癌組織中由于分化程度的不同而有很大的差異，早期胃癌患者血清中TNF-α的含量與晚期胃癌患者血清中含量相比較含量很少。實驗表明，TNF-α水平異常升高會導致胃癌患者免疫系統(tǒng)紊亂，多引起患者體溫升高，心、腎及消化道功能障礙，最終引起惡性病變而死亡。TNFR對TNF-α有極強的親和力的同時在腫瘤血管內皮細胞多呈現(xiàn)高表達。當胃癌組織血管內TNF-α增多時，TNF-α可與血管內皮細胞TNFR1結合，增加了血管通透性，使血液中的其他類型細胞透過細胞膜而溢出，血管內失去大量紅細胞導致腫瘤組織發(fā)生出血現(xiàn)象而壞死[17]。TNF-α作為藥物靶點，能夠發(fā)揮抗癌作用。HUHS1015是萘哌地爾類似物，能誘導多種腫瘤細胞凋亡，HUHS1015能增加胃癌細胞內TNF-α表達，激活TNF-α/TNFR1信號通路，引起下游caspase級聯(lián)反應的發(fā)生[18]。

4.3 肝癌肝癌分為原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌兩種，原發(fā)性肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。TNF-α可以通過內質網應激信號通路來誘導肝癌細胞發(fā)生自噬并促進細胞增殖，且肝細胞癌患者病灶組織中TNF-α的表達量均高于正常人肝組織。內質網應激是由真核細胞內質網腔內錯誤折疊或未折疊蛋白聚集，或鈣離子平衡紊亂引起，對于調控肝癌細胞的增殖、凋亡發(fā)揮著重要的作用。在肝癌細胞發(fā)生、發(fā)展的過程中，炎癥反應也是不容忽視的原因之一，慢性炎癥長期且持續(xù)性的發(fā)生會促進肝細胞發(fā)生癌變，TNF-α在其中也充當了重要的角色。TNF-α與肝衰竭、肝硬化、炎癥性肝損傷、病毒性肝炎、酒精性肝炎等的肝部疾病的發(fā)生發(fā)展均存在一定關系，這些患者的TNF-α水平與正常人相比均顯著性的升高。TNF-α通過活化NF-κB信號通路，誘導周期相關蛋白表達，改變細胞周期進程，也可通過激活NF-κB信號通路抑制肝癌細胞的侵襲和遷移[19]。以H22肝癌荷瘤小鼠為研究對象，研究八月札對其免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，八月札可以抑制肝癌組織的生長，且顯著提高荷瘤鼠血清中IL-2和TNF-α水平，表明八月札的抗腫瘤活性可能與過提高荷瘤鼠血清TNF-α水平進而促進腫瘤細胞的變性壞死，達到阻止其生長的作用[20]。

5 腫瘤壞死因子在腫瘤治療方面的應用

5.1針對TNFSF相關的腫瘤治療 TRAIL可以特異性的誘導腫瘤細胞凋亡，針對這一特性，國內外對TRAIL和其激動劑進行了深入研究。紫杉醇、吉他西濱等化療藥物均可增加腫瘤細胞對TRAIL的敏感性。利用計算機分子模擬技術對TRAIL的結構進行優(yōu)化改造，得出特異性和生物活性均較高、可特異性與DR4或DR5結合的TRAIL變體，從而使TRAIL發(fā)揮出更強的抗腫瘤活性[21]。CD30配體可以對CD30+的血液腫瘤細胞通過激活NF-κB產生不同的生物效應，阻斷這條通路的CD30 抗體在體外實驗中已證實對到霍奇金淋巴瘤細胞和間變性大細胞淋巴瘤細胞有抑制生長和誘導凋亡的作用，現(xiàn)已應用于復發(fā)的霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗中，并顯示出初步療效[22]。

5.2 針對TNFRSF相關的腫瘤治療DcR3是近年來發(fā)現(xiàn)的TNFR家族的新成員，是一種細胞凋亡抑制劑，對細胞凋亡起負調控作用，高表達于某些腫瘤及自身免疫性疾病中，肝癌細胞中DcR3表達增加，DcR3誘導細胞骨架重塑，抑制E-鈣黏蛋白表達，并促進了肝癌細胞遷移，結果提示DcR3可能是癌癥治療的潛在靶標[23]。許多研究證明，通過調節(jié)免疫反應可以適當提高晚期癌癥患者的總體存活率。在小鼠癌癥模型中，在接受抗TNF藥物治療的小鼠或TNFR2基因敲除小鼠中，骨髓來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)數量減少，從而使腫瘤生長減慢或受到抑制，這表明TNF增加了抑制腫瘤免疫的MDSCs的存活及募集。在黑色素瘤小鼠模型中，注射TNF后通過增加調節(jié)性T細胞(regulatory cells，Tregs)作用于表達TNFR2的造血細胞而促進腫瘤轉移，在結直腸癌和肝癌的小鼠模型中也可觀察到相似的作用機制[24]。用特異性抗靶向TNFR2可抑制卵巢癌細胞和Tregs的增殖，在晚期Sèzary綜合征中TNFR2拮抗抗體可殺傷表達TNFR2的腫瘤細胞和Tregs。在自身免疫模型中，TNFR2已被證明能夠促進T細胞功能和調控患病機體免疫功能[25]。

6 展望

TNF-α在細胞凋亡、免疫反應中都扮演著至關重要的角色，許多疾病可以此為靶點進行特異性的治療。TNF在臨床上是一類生物反應調節(jié)劑，多作為抗腫瘤藥物來使用，同時因其研究還不是很透徹，若應用不當對機體產生的傷害也是不容忽視的，為了使其更好的發(fā)揮抗腫瘤作用，減少不良反應的發(fā)生，為腫瘤患者帶來新的生機，我們在科研與臨床中都投入了大量的精力，在腫瘤細胞類型、腫瘤分期、年齡及身體素質等各種存在差異的情況下TNF-α相關激動劑和抑制劑應運而出，對差異性的個體有針對性的進行治療。盡管如此，TNF-α的生理病理過程、具體機制還不是很明朗，我們還需通過后續(xù)的實驗研究來更加深入的了解TNF-α的相關內容，為科研及臨床腫瘤患者帶來新的曙光。