李 蕾 張 彩

(山東大學(xué)藥學(xué)院免疫藥物學(xué)研究所，濟(jì)南 250012)

正常情況下，初始T細(xì)胞接受抗原刺激后快速增殖、分化成效應(yīng)性T細(xì)胞，發(fā)揮免疫功能。病原體清除之后，大部分效應(yīng)T細(xì)胞經(jīng)歷凋亡，只有小部分(5%～10%)存活下來(lái)進(jìn)而分化成記憶性T細(xì)胞，在機(jī)體再次接受相同病原體入侵時(shí)快速、高效產(chǎn)生免疫應(yīng)答，發(fā)揮保護(hù)作用[1-3]。而在慢性病毒感染或腫瘤微環(huán)境中，由于抗原的持續(xù)刺激，T細(xì)胞獲得記憶表型的進(jìn)程受到阻滯，并逐漸失去效應(yīng)功能，呈現(xiàn)無(wú)應(yīng)答的狀態(tài)，稱(chēng)為免疫耗竭[3]。1998年，免疫耗竭的概念在小鼠淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)慢性感染中被首次提出[4,5]。隨后，這一現(xiàn)象在其他疾病類(lèi)型中也逐漸被發(fā)現(xiàn)，例如HIV、HBV、HCV以及腫瘤[6-9]。與效應(yīng)T細(xì)胞相比，耗竭的T細(xì)胞表現(xiàn)出功能損傷的狀態(tài)，通常表現(xiàn)為效應(yīng)分子IFN-γ、TNF-α、IL-2等分泌水平下降，細(xì)胞表面多種抑制性受體持續(xù)性高表達(dá)，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程的改變以及能量代謝變化[3,10]。CD8+T細(xì)胞免疫耗竭是目前研究最為廣泛和深入的，除CD8+T細(xì)胞之外，CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞也會(huì)發(fā)生免疫耗竭[11-13]。免疫細(xì)胞耗竭現(xiàn)象在腫瘤及慢性感染中普遍存在，不利于機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞及清除病毒感染，并且現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)調(diào)控免疫細(xì)胞耗竭的途徑多樣且復(fù)雜。本文就目前對(duì)免疫細(xì)胞耗竭研究所取得的進(jìn)展做一綜述，進(jìn)而為逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭、慢性感染及腫瘤研究和治療提供靶點(diǎn)。

1 耗竭免疫細(xì)胞的特點(diǎn)

耗竭的免疫細(xì)胞表現(xiàn)出與效應(yīng)性細(xì)胞及記憶性細(xì)胞不同的特點(diǎn)。

1.1效應(yīng)功能障礙 效應(yīng)細(xì)胞功能障礙是耗竭的免疫細(xì)胞最重要的表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞耗竭的不同階段，其功能障礙的表現(xiàn)也不盡相同。在耗竭的初期，T細(xì)胞還具備分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的能力，但此時(shí)，其細(xì)胞毒作用較弱；而在耗竭的晚期，T細(xì)胞逐漸失去分泌細(xì)胞因子的能力，但細(xì)胞毒作用與前期相比有一定程度的升高[14,15]。

1.2細(xì)胞表面抑制性受體持續(xù)性高表達(dá) 盡管在T細(xì)胞活化的過(guò)程中，抑制性受體如PD-1表達(dá)有短暫的升高，但在耗竭的T細(xì)胞表面則表現(xiàn)為多種抑制性受體的持續(xù)性高表達(dá)以及幾種抑制性受體共表達(dá)[3]。

1.3IL-7Rα及IL-2/15Rβ信號(hào)通路受損 急性感染中，隨著抗原的清除，效應(yīng)性T細(xì)胞分化為記憶性T細(xì)胞，并逐漸上調(diào)IL-7Rα和IL-2/15Rβ表達(dá)，在IL-7和IL-15等細(xì)胞因子的作用下，記憶性T細(xì)胞可以不依賴(lài)于抗原而長(zhǎng)期在體內(nèi)存活[16,17]。而在慢性感染過(guò)程中，由于耗竭的T細(xì)胞上IL-7Rα和IL-2/15Rβ信號(hào)通路受損，IL-7和IL-15的作用受到抑制，反而抗原肽是維持耗竭T細(xì)胞存活所必需的[18]。

1.4代謝改變 正常情況下，免疫細(xì)胞受到抗原刺激后，代謝方式從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，為?xì)胞增殖及分泌效應(yīng)分子快速提供能量，而耗竭的T細(xì)胞中有氧糖酵解和氧化磷酸化等代謝途徑障礙，代謝通路中關(guān)鍵分子PGC1α及myc等表達(dá)受到抑制[19,20]。

1.5轉(zhuǎn)錄進(jìn)程不同 研究發(fā)現(xiàn)，與效應(yīng)性及記憶性CD8+T細(xì)胞相比，耗竭的CD8+T細(xì)胞具有不同的轉(zhuǎn)錄程序，盡管和效應(yīng)性及記憶性CD8+T細(xì)胞存在相同的轉(zhuǎn)錄因子，但在表達(dá)量及關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子間的作用網(wǎng)絡(luò)上有所不同[21]。

1.6表觀遺傳修飾存在差異 表觀遺傳學(xué)研究顯示，耗竭T細(xì)胞是表觀遺傳特征不同于效應(yīng)性及記憶性T細(xì)胞的獨(dú)特細(xì)胞譜系，CD8+T細(xì)胞發(fā)生耗竭的過(guò)程伴隨著基因啟動(dòng)子區(qū)域和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的廣泛重建[22]。

2 調(diào)控免疫細(xì)胞發(fā)生耗竭的機(jī)制

2.1持續(xù)抗原刺激 如前所述，記憶性T細(xì)胞在抗原清除后可以在體內(nèi)長(zhǎng)期存活，而耗竭的T細(xì)胞則需依賴(lài)于抗原肽的持續(xù)刺激才能維持存活。而且，抗原的持續(xù)刺激也是免疫細(xì)胞發(fā)生耗竭的必要條件[3]。過(guò)繼轉(zhuǎn)輸實(shí)驗(yàn)證明，慢性感染早期階段的CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸至正常小鼠后可以發(fā)生耗竭逆轉(zhuǎn)并且可以向記憶性CD8+T細(xì)胞分化，而如果長(zhǎng)期暴露于抗原刺激則耗竭狀態(tài)不可逆轉(zhuǎn)，反之，將急性感染早期病毒特異性CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)輸至慢性感染小鼠體內(nèi)則不能避免其耗竭的發(fā)生[23]。

2.2抑制性受體 免疫細(xì)胞表面表達(dá)多種共刺激和共抑制性受體，與相應(yīng)的配體結(jié)合之后為細(xì)胞提供刺激信號(hào)，幫助細(xì)胞活化或者提供抑制信號(hào)削弱細(xì)胞的功能。耗竭的免疫細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)多種抑制性受體，目前已有大量研究報(bào)道了抑制性受體在慢性病毒感染和腫瘤微環(huán)境中的作用，比如PD-1、CTLA-4、Tim-3、2B4、CD160、LAG-3、BTLA及TIGIT等[24,25]。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞耗竭程度和細(xì)胞上抑制性受體表達(dá)情況有關(guān)，與單一抑制性受體高表達(dá)相比，兩種甚至多種抑制性受體共表達(dá)更能代表免疫細(xì)胞耗竭的狀態(tài)。比如在小鼠LCMV慢性感染中，PD-1+Tim-3+雙陽(yáng)性病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能耗竭程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單陽(yáng)性的CD8+T細(xì)胞[26]。黑色素瘤患者體內(nèi)腫瘤抗原特異性BTLA+PD-1+Tim-3+CD8+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α及IL-2的能力明顯低于單陽(yáng)性或雙陽(yáng)性的CD8+T細(xì)胞[27]。除了上述免疫檢查點(diǎn)抑制性受體之外，新近的研究還發(fā)現(xiàn)多種耗竭相關(guān)的抑制性分子，例如，在腫瘤環(huán)境中高表達(dá)的細(xì)胞表面分子活化蛋白C受體(PROCR)和平足蛋白(PDPN)[28]，這些分子可能作為新的免疫檢查點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能。

2.3抑制性細(xì)胞因子 在病毒慢性感染和腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體免疫細(xì)胞處于一種免疫抑制的微環(huán)境中，多種因素向免疫細(xì)胞傳遞抑制性信號(hào)。抑炎因子IL-10在促進(jìn)T細(xì)胞耗竭及維持病毒長(zhǎng)期存活中發(fā)揮重要的作用，尤其是單核巨噬細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞來(lái)源的IL-10是發(fā)揮免疫抑制作用的關(guān)鍵角色[29,30]。TGF-β是另一重要的免疫負(fù)調(diào)分子，TGF-β不僅可以抑制CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，還可以通過(guò)上調(diào)促凋亡蛋白Bim的表達(dá)來(lái)促進(jìn)病毒特異性CD8+T細(xì)胞的凋亡[31]。

2.4抑制性細(xì)胞 在慢性病毒感染或者腫瘤存在時(shí)，機(jī)體內(nèi)的一些免疫負(fù)調(diào)細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSC)及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)比例升高，這些細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑參與免疫抑制。Treg細(xì)胞不僅可以通過(guò)分泌TGF-β發(fā)揮免疫抑制作用，還可以通過(guò)控制效應(yīng)T細(xì)胞中IL-2的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖，并且通過(guò)抑制性受體CTLA-4與效應(yīng)T細(xì)胞上CD80/CD86結(jié)合而直接抑制T細(xì)胞活化，或者和抗原遞呈細(xì)胞(APC)上CD80/CD86分子結(jié)合，引起吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)的活化進(jìn)而影響必需氨基酸——色氨酸的代謝，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化[32,33]。同樣，MDSC也是TGF-β的來(lái)源之一，并且還可以通過(guò)精氨酸損耗發(fā)揮抑制功能。精氨酸不足可導(dǎo)致T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖受阻和細(xì)胞周期阻滯，抑制NK細(xì)胞IFN-γ分泌，影響效應(yīng)細(xì)胞的功能。此外，MDSC還能升高體內(nèi)活性氧(ROS)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的水平進(jìn)而促進(jìn)NO產(chǎn)生增多[34]。研究發(fā)現(xiàn)，NO可以通過(guò)Jak/Stat信號(hào)通路、誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以及降低MHC表達(dá)水平等多種途徑來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用[35-37]。TAM細(xì)胞主要由M2型巨噬細(xì)胞組成，與正常巨噬細(xì)胞相比抗原提呈能力較弱，并且可以分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子來(lái)削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能[38]。

2.5轉(zhuǎn)錄因子 轉(zhuǎn)錄因子在免疫細(xì)胞的分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在慢性感染的小鼠和人體內(nèi)存在兩種不同狀態(tài)的病毒特異性CD8+T細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes的表達(dá)高低在維持和促進(jìn)這兩種細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)化過(guò)程中至關(guān)重要。持續(xù)的抗原刺激使得T-bethiPD-1mid細(xì)胞群逐漸喪失T-bet表達(dá)進(jìn)而向EomeshiPD-1hi細(xì)胞群轉(zhuǎn)化，后者對(duì)PD-1抗體阻斷療法反應(yīng)不明顯[3,39]。轉(zhuǎn)錄因子NFAT在T細(xì)胞活化過(guò)程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[40]，細(xì)胞因子IL-2、IL-3、IL-4以及集落刺激因子(GM-CSF)的表達(dá)依賴(lài)于NFAT和Fos-Jun(AP-1)結(jié)合所形成的復(fù)合體[41]，而NFAT不與AP-1結(jié)合則減弱TCR信號(hào)傳導(dǎo)并且誘導(dǎo)抑制性受體升高，促進(jìn)T細(xì)胞的失能以及耗竭[42]。Blimp-1被證明在小鼠慢性LCMV感染病毒特異性CD8+T細(xì)胞中表達(dá)升高，并且促進(jìn)多種抑制性受體表達(dá)和共表達(dá)[43]。在人急性髓系白血病中，Blimp-1直接結(jié)合抑制性受體PD-1和TIGIT的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)兩者表達(dá)，抑制T細(xì)胞的效應(yīng)功能[44]。除了Blimp-1可以單獨(dú)調(diào)控多種抑制性受體表達(dá)之外，在黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型中，轉(zhuǎn)錄因子c-MAF可以與Blimp-1協(xié)同作用，在T細(xì)胞中同時(shí)缺失這兩種轉(zhuǎn)錄因子能夠明顯提高T細(xì)胞的效應(yīng)功能，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)[28]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在黑色素瘤中，CD8+T細(xì)胞內(nèi)Maf的過(guò)表達(dá)可抑制其抗腫瘤功能，使其向耗竭表型極化[45]。在腫瘤浸潤(rùn)的效應(yīng)T細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄因子Foxp1表達(dá)明顯上調(diào)，高表達(dá)的Foxp1通過(guò)與Smad家族成員相互作用來(lái)介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中TGF-β的免疫抑制作用，或者直接介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)的c-Jun轉(zhuǎn)錄抑制作用，使T細(xì)胞活性受損，最終導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞增殖、分泌IFN-γ和Granzyme B的能力下降[46]。LCMV慢性感染中，病毒特異性CD8+T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子IRF4、BATF高表達(dá)，抑制或缺失IRF4表達(dá)后，抑制性受體PD-1、Tim-3、LAG-3、2B4、TIGIT和CTLA-4等表達(dá)均隨之降低，減少或缺失BATF后存在同樣的現(xiàn)象，而且，IRF4的高表達(dá)還可抑制效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞向記憶性CD8+T的分化[47]。

反過(guò)來(lái)，抑制性受體也可以上調(diào)某些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，比如，HIV特異性CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)升高可以上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子BATF的表達(dá)，進(jìn)而損傷T細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子的能力[48]。在慢性病毒感染過(guò)程中，AKT-mTOR信號(hào)通路的活化受到抑制，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的活性升高，F(xiàn)oxO1可以誘導(dǎo)抑制性受體PD-1的表達(dá)，進(jìn)而降低抗原特異性T細(xì)胞對(duì)抗原的敏感性[49]，同時(shí)FoxO1可以抑制T-bet表達(dá)，促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞向記憶性表型分化，維持細(xì)胞存活[50]。

2.6表觀遺傳修飾 表觀遺傳修飾是指在DNA序列不改變的情況下，基因功能的可遺傳變化。修飾途徑主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[51]。

在慢性LCMV感染中，病毒特異性CD8+T細(xì)胞中二乙?；M蛋白H3表達(dá)下調(diào)，無(wú)法產(chǎn)生效應(yīng)分子IFN-γ和IL-2，其功能呈現(xiàn)耗竭狀態(tài)[52]。在初始T細(xì)胞接受抗原刺激分化為效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)程中，Pdcd1基因啟動(dòng)子區(qū)域去甲基化，隨著病毒清除，效應(yīng)T細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞，Pdcd1基因座發(fā)生再甲基化。相反，在慢性LCMV感染中Pdcd1基因則完全去甲基化，病毒特異性CD8+T細(xì)胞持續(xù)高表達(dá)PD-1[51,53]。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑與組蛋白去乙?；敢种苿┑穆?lián)合使用可逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌模型鼠中耗竭的T細(xì)胞向效應(yīng)和記憶表型轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫[54]。

非編碼RNA如microRNA和lncRNA在調(diào)控T細(xì)胞功能的過(guò)程中也扮演著重要的角色。miR-155通過(guò)抑制Ⅰ型干擾素作用促進(jìn)抗病毒CD8+T細(xì)胞的增殖[55]，另一方面miR-155又可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞上多種抑制性受體表達(dá)和共表達(dá)，驅(qū)動(dòng)CD8+T細(xì)胞向耗竭表型轉(zhuǎn)化[14]。miR-31通過(guò)靶向Ppp6c促進(jìn)Ⅰ型干擾素信號(hào)，上調(diào)耗竭相關(guān)基因，抑制效應(yīng)分子表達(dá)來(lái)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞耗竭[56,57]。在HCC患者CD8+T細(xì)胞中，Lnc-tim3表達(dá)上調(diào)，其和Tim-3特異性結(jié)合，促進(jìn)Bat3核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞耗竭[58]。同樣，Lnc-EGFR在HCC患者中也存在高表達(dá)的現(xiàn)象，高表達(dá)的Lnc-EGFR促進(jìn)Treg細(xì)胞生成并且抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能，加劇腫瘤的發(fā)生發(fā)展[59]。

2.7細(xì)胞代謝 除了抑制性受體和其配體結(jié)合、抑炎因子(IL-10、TGF-β等)、免疫抑制細(xì)胞(Tregs、MDSC、TAM等)抑制免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能之外，腫瘤微環(huán)境還能抑制免疫細(xì)胞的代謝活動(dòng)。腫瘤細(xì)胞不僅可以競(jìng)爭(zhēng)性剝奪免疫細(xì)胞代謝所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且其產(chǎn)生的有害代謝產(chǎn)物堆積也可以抑制免疫細(xì)胞功能[20,60]。活化的NK細(xì)胞需要?jiǎng)×业拇x活動(dòng)來(lái)支持效應(yīng)功能，抑制細(xì)胞代謝可削弱NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ以及殺傷能力[61]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，NK細(xì)胞逐漸喪失抗腫瘤功能呈現(xiàn)耗竭狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠肺癌模型中NK細(xì)胞中FBP1的異常表達(dá)通過(guò)損傷NK細(xì)胞的糖代謝活動(dòng)來(lái)抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤功能而呈現(xiàn)耗竭的狀態(tài)[62]。和NK細(xì)胞一樣，T細(xì)胞的功能耗竭與細(xì)胞代謝活動(dòng)同樣密不可分。慢性乙肝患者體內(nèi)病毒特異性CD8+T細(xì)胞存在線粒體代謝失調(diào)的現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為線粒體去極化以及大量ROS的產(chǎn)生，這就使得HBV特異性CD8+T細(xì)胞無(wú)法有效地進(jìn)行氧化磷酸化來(lái)提供能量，而使用靶向線粒體的抗氧化劑可以顯著改善線粒體和耗竭的病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能，說(shuō)明線粒體代謝活動(dòng)在耗竭的CD8+T細(xì)胞中的重要作用[63,64]。

2.8其他 除了上述調(diào)控因素以外，近年來(lái)的研究工作還不斷揭示出在免疫耗竭過(guò)程中發(fā)揮作用的新機(jī)制。例如，在黑色素瘤中，P-選擇素糖蛋白配體-1(PSGL-1)可以上調(diào)多種抑制性受體，如PD-1、Tim-3及LAG-3表達(dá)，從而作為免疫檢查點(diǎn)調(diào)控分子促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的功能耗竭[65,66]。SLAM家族成員CD84不僅可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞上PD-L1，還可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞上PD-1及其他抑制性受體表達(dá)，極大程度上削弱了CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能[67]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

在慢性感染或腫瘤存在的情況下，抗原特異性T細(xì)胞發(fā)生耗竭的調(diào)控機(jī)制是多樣且復(fù)雜的。多種轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控抑制性受體表達(dá)和共表達(dá)，而且轉(zhuǎn)錄因子之間可以相互調(diào)控，比如，IRF4啟動(dòng)子區(qū)域存在NFAT家族的結(jié)合位點(diǎn)，NFAT缺失之后，IRF4的表達(dá)受到抑制。除此之外，耗竭的T細(xì)胞中IRF4抑制了合成代謝和線粒體功能，影響了能量代謝為免疫細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)功能提供所需的能量供應(yīng)[47]。免疫耗竭機(jī)制的揭示可為慢性感染和腫瘤治療提供眾多潛在的研究靶點(diǎn)和策略。目前免疫檢查點(diǎn)阻斷治療已在病毒感染和腫瘤治療中取得了有目共睹的效果。阻斷PD-1信號(hào)通路可以有效恢復(fù)LCMV慢性感染模型中耗竭的T細(xì)胞功能，降低病毒載量，因此，以抑制性受體為靶點(diǎn)成為恢復(fù)耗竭T細(xì)胞效應(yīng)功能的有效策略[68]。的確，臨床前研究表明，免疫檢查點(diǎn)阻斷可以明顯增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，有效控制腫瘤生長(zhǎng)、降低病毒載量。PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolumab通過(guò)FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著免疫檢查點(diǎn)阻斷在腫瘤臨床治療上的重大進(jìn)展[69]。在慢性感染和腫瘤模型中，干擾調(diào)控抑制性受體的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(例如Blimp-1及IRF4等)表達(dá)同樣觀察到了明顯的效果[44,47]。隨著細(xì)胞代謝在免疫耗竭領(lǐng)域成為研究熱點(diǎn)，靶向耗竭免疫細(xì)胞代謝異常成為一種潛在的治療靶點(diǎn)。PGC-1α為轉(zhuǎn)錄共激活因子，在線粒體生物合成、葡萄糖代謝等方面具有重要作用，在LCMV慢性感染中，過(guò)表達(dá)PGC-1α可以增強(qiáng)耗竭T細(xì)胞的功能，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷的治療效果[19]。在HBV慢性感染中利用靶向線粒體抗氧化劑，調(diào)控ROS生成，可以顯著改善線粒體和CD8+T細(xì)胞抗病毒的功能[64]。這些研究逐漸確定了在腫瘤及病毒慢性感染中免疫細(xì)胞耗竭的特征及發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，并在一些模型中取得了比較顯著的效果，為臨床治療提供了更多、更新穎的靶點(diǎn)，給腫瘤和慢性感染患者痊愈帶來(lái)了新的希望。