郭佳茹, 商臨萍

近年來(lái)，抗菌藥物濫用引起的細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為全球公共健康領(lǐng)域面臨的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，引起了我國(guó)及國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。2019年是國(guó)家實(shí)施《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的第8年，長(zhǎng)久以來(lái)，我國(guó)在抗菌藥物管理方面已取得一定成效，但造成細(xì)菌耐藥的因素及其后果涉及到多領(lǐng)域、多部門(mén)，因此，迫切需要加強(qiáng)多領(lǐng)域協(xié)同謀劃、共同應(yīng)對(duì)。本綜述通過(guò)分析抗菌藥物濫用的現(xiàn)狀、危害、影響因素，提出遏制抗菌藥物濫用是系統(tǒng)工程，需要政府、醫(yī)院、衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)專(zhuān)業(yè)人員、個(gè)人等共同采取措施發(fā)揮積極作用，以期為更好地遏制細(xì)菌耐藥，維護(hù)人類(lèi)安全提供借鑒和參考。

1 抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 國(guó)內(nèi)抗菌藥物濫用現(xiàn)狀

我國(guó)自2012年頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，管理成效顯著，但仍存在許多臨床使用不合理問(wèn)題，其主要包括藥品選擇不正確、無(wú)指征濫用等?？咕幬锲贩N的選用，原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類(lèi)及病原菌對(duì)抗菌藥物敏感性來(lái)決定，但臨床上抗菌藥物的選擇仍存在許多問(wèn)題。Wu等[1]對(duì)北京三級(jí)醫(yī)院急性上呼吸道感染門(mén)診患者處方的調(diào)查顯示，第二及第三代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、青霉素類(lèi)的組合是最常開(kāi)處方，占所有抗菌藥物處方的80%以上，而大多數(shù)呼吸道感染具有病毒病因，因此部分抗菌藥物消耗是無(wú)效且不必要的。在患有急性呼吸道感染的兒童中，多使用廣譜抗菌藥物，而Gerber等[2]的研究顯示，與窄譜抗菌藥物相比，廣譜抗菌藥物與更好的臨床效果無(wú)關(guān)，并且與較高的不良事件發(fā)生率相關(guān)。Qu等[3]對(duì)2011年后我國(guó)開(kāi)展的為期3年的“抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)”調(diào)查發(fā)現(xiàn)，盡管總抗菌藥物的消耗量減少，但2014年抗菌藥物使用模式并非最佳，廣譜抗菌藥物使用比例仍較高，特別是頭孢菌素，占2014年中國(guó)各地抗菌藥物使用量的50%，而廣譜抗菌藥物的使用會(huì)消滅正常的菌群及敏感的致病菌，更容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，也容易造成真菌感染。此外，我國(guó)抗菌藥物的使用仍存在無(wú)指征濫用的現(xiàn)象，手術(shù)患者抗菌藥物使用率遠(yuǎn)超過(guò)WHO推薦的抗菌藥物使用率<30%。因此，根據(jù)我國(guó)抗菌藥物的用藥結(jié)構(gòu)，應(yīng)嚴(yán)格控制廣譜長(zhǎng)效注射劑型的使用，要重點(diǎn)加強(qiáng)抗菌藥物濫用領(lǐng)域、部門(mén)的監(jiān)管，努力向規(guī)范化、國(guó)際化、精細(xì)化方向發(fā)展。

個(gè)人在使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)務(wù)人員的建議，但我國(guó)居民隨意使用抗菌藥物現(xiàn)象依然很常見(jiàn)。Ding等[4]對(duì)我國(guó)山東省某縣727名0～7歲兒童的日常照顧者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的照顧者之前間歇性而非定期使用抗菌藥物，也曾增加和減少劑量來(lái)使用抗菌藥物。林薇等[5]對(duì)寧波市1 784名社區(qū)居民進(jìn)行的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，社區(qū)居民對(duì)抗菌藥物的認(rèn)知不容樂(lè)觀，很大一部分居民存在隨意換藥和停用的情況。

農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、水產(chǎn)業(yè)等不合理使用現(xiàn)象在我國(guó)同樣十分嚴(yán)重。我國(guó)每年約有9.7萬(wàn)噸抗菌藥物用于畜牧業(yè)，占抗菌藥物年產(chǎn)總量的46.1%。其中，90%的抗菌藥物被作為飼料添加劑，10%被用作治療畜牧疾病[6]。大量使用抗菌藥物使動(dòng)物源性產(chǎn)品中抗菌藥物殘留，最終導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，并易通過(guò)食物鏈傳播給人類(lèi)，可能造成人類(lèi)疾病無(wú)法治愈和長(zhǎng)期感染。由此可見(jiàn)，抗菌藥物濫用不僅是一個(gè)臨床問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，需要得到更多領(lǐng)域的關(guān)注。

1.2 國(guó)外抗菌藥物濫用現(xiàn)狀

在國(guó)外，抗菌藥物濫用現(xiàn)象也十分嚴(yán)峻，尤其是發(fā)展中國(guó)家，無(wú)指征濫用及私營(yíng)藥店等的抗菌藥物運(yùn)用不合理現(xiàn)象突出。一項(xiàng)對(duì)喀麥隆的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生針對(duì)瘧疾患者以及診斷不確定的情況會(huì)開(kāi)具抗菌藥物[7]。Landstedt等[8]對(duì)印度兩個(gè)三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，為沒(méi)有細(xì)菌感染的住院病人開(kāi)具抗菌藥物很常見(jiàn)，而這大大增加了細(xì)菌耐藥性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Ab Rahman等[9]對(duì)馬來(lái)西亞129個(gè)公立診所和416個(gè)私人診所的抗菌藥物處方率進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物處方率為21.1%(公立診所6.8%，私人診所30.8%)，私人診所的抗菌藥物處方較高(近87%)，并且大多是過(guò)量及不合理的。在越南北部30家私營(yíng)藥店的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)抗菌藥物是在沒(méi)有處方的情況下出售的，城市為88%，農(nóng)村藥房為91%[10]。可見(jiàn)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店等的醫(yī)務(wù)人員用藥水平十分薄弱，缺乏專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)、行為約束及上級(jí)監(jiān)管，尚需國(guó)家及政府的嚴(yán)格管理與監(jiān)督。

抗菌藥物正確的用法用量及個(gè)人合理使用無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家都存在很多問(wèn)題。Pollmann等[11]對(duì)加拿大453名老年人進(jìn)行了抗菌藥物使用調(diào)查，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的預(yù)防誤差是不正確的時(shí)間(15.5%)和不正確的劑量(12.4%)，最常見(jiàn)的治療錯(cuò)誤是給予無(wú)指征的二線(xiàn)或三線(xiàn)抗菌藥物(37.9%)和未注明使用抗菌藥物時(shí)間(12.1%)。因此，必須加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員抗菌藥物處方的監(jiān)督，確保其正確的時(shí)機(jī)、療程、方法、劑量及聯(lián)合用藥等。Al-Shibani等[12]對(duì)沙特阿拉伯的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幾乎51%的人在沒(méi)有醫(yī)生處方的情況下使用抗菌藥物。由于公眾缺乏關(guān)于抗菌藥物使用的常識(shí)及對(duì)細(xì)菌耐藥危機(jī)的認(rèn)知，自我抗菌藥物治療行為泛濫，因此必須大力加強(qiáng)對(duì)普通群眾的宣傳教育，促使其杜絕不良用藥行為。

2 濫用抗菌藥物造成的危害

2.1 細(xì)菌耐藥

細(xì)菌耐藥主要分為固有耐藥和獲得性耐藥，而抗菌藥物濫用是細(xì)菌獲得性耐藥最重要的驅(qū)動(dòng)因素，WHO已將細(xì)菌耐藥確定為“對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成的三大威脅之一”。細(xì)菌耐藥可能會(huì)降低感染的治愈率，并增加發(fā)病率和死亡率，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有23 000名美國(guó)人死于無(wú)法治愈的細(xì)菌感染，在歐盟，每年有25 000人因此而死亡[13]。一項(xiàng)由英國(guó)政府支持的抗菌藥物評(píng)估項(xiàng)目預(yù)計(jì)，每年全球因耐藥死亡人數(shù)達(dá)70萬(wàn)。此外，如果無(wú)法在2050年前控制現(xiàn)在的耐藥情況，到那時(shí)，全球每年因耐藥導(dǎo)致死亡的人數(shù)會(huì)上升至1 000萬(wàn)。因此，遏制細(xì)菌耐藥迫在眉睫。

2.2 各種不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)(ADR)是藥物導(dǎo)致身體、精神和功能損傷的任何不必要的影響。濫用抗菌藥物會(huì)帶來(lái)腎臟毒性、肝臟毒性、耳毒性、消化道反應(yīng)、血液毒性、過(guò)敏性反應(yīng)、二重感染等不良反應(yīng)，占ADR的40.9%，同時(shí)，過(guò)量使用抗菌藥物與長(zhǎng)期健康狀況較差有關(guān)。Tamma等[14]對(duì)接受全身抗菌藥物治療的1 488名患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，298名(20%)患者至少經(jīng)歷過(guò)1次抗菌藥物相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，而正確的抗菌藥物處方能夠減少部分相關(guān)ADR。因此，合理使用抗菌藥物，減少ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯得尤為重要。

2.3 資源浪費(fèi)，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

濫用抗菌藥物不僅會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院治療費(fèi)用，而且還會(huì)給各國(guó)衛(wèi)生服務(wù)的發(fā)展造成巨大的壓力，以及給家庭、政府和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)抗生素每年使用量約為16萬(wàn)噸，人均年消費(fèi)量為138 g左右[15](而美國(guó)僅為13 g)，造成的資源浪費(fèi)和治療費(fèi)用居高不下，給我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)了巨大壓力和負(fù)擔(dān)。

3 抗菌藥物濫用原因

3.1 國(guó)家相關(guān)制度不完善、監(jiān)督力度不夠

目前，抗菌藥物的不合理使用問(wèn)題受到了世界各國(guó)的關(guān)注，但由于許多發(fā)展中國(guó)家仍缺乏有關(guān)抗菌藥物處方的適當(dāng)政策和法規(guī)，政府部門(mén)監(jiān)管力度不夠，社區(qū)、私營(yíng)藥店、初級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)等抗菌藥物濫買(mǎi)濫賣(mài)現(xiàn)象仍然十分嚴(yán)重。Mbonye等[16]對(duì)烏干達(dá)170家藥店的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)藥店(93.5%)的藥物都是抗菌藥物，而只有少數(shù)售賣(mài)者(8.2%)接受了抗菌藥物培訓(xùn)。而以美國(guó)為代表的發(fā)達(dá)國(guó)家相比發(fā)展中國(guó)家，無(wú)論在國(guó)家制度還是監(jiān)管力度上都更完善。早在1997年，美國(guó)就出臺(tái)了抗菌藥物指南等一系列規(guī)范文件，對(duì)醫(yī)生使用抗菌藥物進(jìn)行了詳細(xì)指導(dǎo)；1999年發(fā)起了“遏制抗菌藥物濫用運(yùn)動(dòng)”，要求在真正需要時(shí)才能開(kāi)具抗菌藥物處方；同時(shí)，抗菌藥物導(dǎo)向計(jì)劃(ASP)作為美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家抗菌藥物管理的基本措施取得了良好的效果。因此，發(fā)展中國(guó)家要積極借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，努力完善相關(guān)政策及法規(guī)，尤其是要加強(qiáng)對(duì)初級(jí)及私營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店等的監(jiān)管。

3.2 醫(yī)務(wù)人員知識(shí)缺乏、執(zhí)行不到位

目前，醫(yī)務(wù)人員對(duì)抗菌藥物使用主要存在適應(yīng)癥掌握不夠、不及時(shí)停藥、知識(shí)匱乏、執(zhí)行力度較差等問(wèn)題。Sun等[17]對(duì)山東省30家醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，83%都參加了抗菌藥物使用培訓(xùn)，87%表示即使受到患者的壓力，也不會(huì)為感冒患者開(kāi)抗菌藥物，然而，這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)普通感冒患者的處方中有50%以上含有抗菌藥物，并且來(lái)自村衛(wèi)生室的處方藥含有抗菌藥物比其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可能性更高。因此，探索和解決理論與實(shí)踐之間的差距，并加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)、管理、監(jiān)督對(duì)于改善抗菌藥物使用至關(guān)重要。

3.3 公眾缺乏相關(guān)知識(shí)

公眾缺乏抗菌藥物相關(guān)知識(shí)是國(guó)內(nèi)外普遍存在的問(wèn)題。許多人對(duì)抗菌藥物使用存在誤區(qū)，將抗菌藥物視為“萬(wàn)能藥”，即使無(wú)適應(yīng)指征，自己也會(huì)要求使用。Hawking等[18]對(duì)英格蘭7所教育機(jī)構(gòu)的53名青少年調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)服用抗菌藥物并將其當(dāng)作止痛藥等其他常用藥物，對(duì)病毒和細(xì)菌感染之間的差異知之甚少；同時(shí)報(bào)告同齡人將抗菌藥物視為“萬(wàn)靈藥”，并表示對(duì)抗菌藥物作為討論話(huà)題并不感興趣。在我國(guó)，無(wú)論是中小學(xué)生，還是大學(xué)生對(duì)抗菌藥物的基本認(rèn)知很不樂(lè)觀，嚴(yán)重缺乏相關(guān)教育，而學(xué)生是國(guó)家的未來(lái)，作為教育與大眾的橋梁，具有較強(qiáng)的學(xué)習(xí)和傳播作用，因此，要大力提高學(xué)生這一特殊群體的認(rèn)知，從而促進(jìn)抗菌藥物管理事業(yè)的長(zhǎng)足發(fā)展。

3.4 其他相關(guān)因素

主要包括經(jīng)濟(jì)利益與社會(huì)等相關(guān)因素。抗生素濫用與生產(chǎn)商利益、醫(yī)生利益、藥商利益息息相關(guān)，盡管各國(guó)出臺(tái)了關(guān)于規(guī)范生產(chǎn)廠(chǎng)家及藥商行為等的政策和法規(guī)，但由于不良競(jìng)爭(zhēng)、利益驅(qū)動(dòng)等因素導(dǎo)致生產(chǎn)企業(yè)會(huì)生產(chǎn)和銷(xiāo)售更多的抗菌藥物，而藥商的推銷(xiāo)及利益的驅(qū)使會(huì)使醫(yī)生開(kāi)具更多的抗菌藥物，從而形成惡性循環(huán)。與此同時(shí)，現(xiàn)代社會(huì)人口流動(dòng)性大，病原菌的傳播途徑及傳染源增多，抗菌藥物在畜牧業(yè)中的大量使用，食物鏈的細(xì)菌傳播等都大大增加了抗菌藥物濫用的程度。

4 遏制抗菌藥物濫用的管理對(duì)策

4.1 加強(qiáng)抗菌藥物管理與監(jiān)管

我國(guó)于2011年開(kāi)始進(jìn)行全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)整治活動(dòng)，并于2016年發(fā)起了遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃(2016-2020年)。近幾年來(lái)，我國(guó)抗菌藥物的使用率明顯下降，管理成效顯著。但相較于發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)，我國(guó)抗菌藥物管理起步較晚，尚未形成完整的ASP/AMS管理概念，社區(qū)、私營(yíng)藥店、初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)等管理還相對(duì)欠缺。因此，我國(guó)應(yīng)借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的抗菌藥物管理策略，建立長(zhǎng)效的醫(yī)院抗菌藥物專(zhuān)業(yè)化管理模式，以管理為輔助與支撐，以國(guó)家層面、政策技術(shù)指南、專(zhuān)家共識(shí)等為指導(dǎo)，充分發(fā)揮醫(yī)院能動(dòng)性，實(shí)施實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、全閉環(huán)、全流程監(jiān)控，并鼓勵(lì)各級(jí)醫(yī)院探索建立適合自己的AMS策略。與此同時(shí)，要加強(qiáng)對(duì)社區(qū)、私營(yíng)藥店、初級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)等的管理與監(jiān)督，加強(qiáng)推進(jìn)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的信息化進(jìn)程，建立應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥聯(lián)防聯(lián)控工作機(jī)制，促進(jìn)高質(zhì)量藥物的適當(dāng)使用和處置。

4.2 加快完善監(jiān)測(cè)體系和網(wǎng)絡(luò)

目前，我國(guó)臨床上使用抗菌藥物多以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，且監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不夠完善，監(jiān)測(cè)覆蓋面狹窄，數(shù)據(jù)單薄，數(shù)據(jù)更新速度較慢，因此，完善耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)刻不容緩。各級(jí)醫(yī)院要加強(qiáng)抗菌藥物管理、完善院內(nèi)細(xì)菌檢測(cè)系統(tǒng)，擴(kuò)大監(jiān)測(cè)范圍，當(dāng)懷疑患者有感染并確定要使用抗菌藥物時(shí)，首先要采集標(biāo)本送檢，實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)快速檢測(cè)，明確致病菌，找到敏感的抗菌藥物，并及時(shí)報(bào)告，幫助臨床從經(jīng)驗(yàn)性治療轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性治療，提高療效，減少耐藥。此外，要加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)、細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)及醫(yī)院感染控制相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的融合，積極發(fā)揮多部門(mén)、多學(xué)科的管理與技術(shù)優(yōu)勢(shì)，努力實(shí)現(xiàn)臨床抗感染的精準(zhǔn)治療。

4.3 加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)與監(jiān)督

醫(yī)務(wù)人員是促進(jìn)抗菌藥物合理使用的重要力量，他們的知信行直接影響著抗菌藥物的使用。有針對(duì)性的抗菌藥物合理應(yīng)用與耐藥控制培訓(xùn)教育應(yīng)尤其針對(duì)在初級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)工作的醫(yī)生。要加強(qiáng)政府、第三方機(jī)構(gòu)、社會(huì)等的聯(lián)合監(jiān)督，規(guī)范醫(yī)師及藥店等的抗菌藥物處方行為，加大懲戒力度，提高違規(guī)成本，促使其遵循用藥指南，保障患者用藥安全。此外，醫(yī)生在開(kāi)處方時(shí)要告知患者如何正確使用，以及抗菌藥物耐藥和誤用風(fēng)險(xiǎn)，并與患者交流感染預(yù)防等問(wèn)題。

4.4 提升公眾合理用藥認(rèn)知度

目前，公眾使用抗菌藥物的知識(shí)及認(rèn)知度十分匱乏，存在諸多誤區(qū)，加強(qiáng)宣傳教育，糾正錯(cuò)誤用藥觀念、行為、習(xí)慣尤為重要。此外，抗菌藥物使用觀念與受教育程度息息相關(guān)，因此，要努力提高文化程度較低、兒童、青少年、老年人等群體的合理用藥意識(shí)?？梢酝ㄟ^(guò)廣播、電視廣告、健康講座、宣傳欄、新聞網(wǎng)絡(luò)以及醫(yī)護(hù)人員的宣傳講解等方式來(lái)加強(qiáng)了解。同時(shí)，個(gè)人要積極了解合理用藥和耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)知識(shí)和常識(shí)，養(yǎng)成良好習(xí)慣，僅使用由有資質(zhì)的衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員開(kāi)具的抗菌藥物，杜絕自行用藥。

4.5 加強(qiáng)農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、水產(chǎn)業(yè)等部門(mén)管理

國(guó)家要加強(qiáng)對(duì)農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、水產(chǎn)業(yè)等部門(mén)抗菌藥物審批、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全鏈條監(jiān)管，不斷完善并出臺(tái)相關(guān)政策及法規(guī)，制定具體實(shí)施方案，嚴(yán)格規(guī)范各部門(mén)的用藥行為。各部門(mén)要加強(qiáng)自身管理，只在獸醫(yī)的監(jiān)督下才給動(dòng)物使用抗菌藥物，不將抗菌藥物作為生長(zhǎng)促進(jìn)劑或?yàn)榻】祫?dòng)物預(yù)防疾病加以使用。

抗菌藥物的發(fā)明，使感染有了有效的治療手段，但抗菌藥物濫用造成的細(xì)菌耐藥問(wèn)題已十分嚴(yán)峻，不容忽視。2018年世界提高抗生素認(rèn)識(shí)周的主題為“亟需做出改變我們很快就無(wú)可用的抗生素了”，旨在呼吁人們要合理使用抗菌藥物，遏制細(xì)菌耐藥。因此，政府、醫(yī)院、衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)專(zhuān)業(yè)人員、個(gè)人等要采取緊急行動(dòng)，積極參與，共同謀劃，協(xié)同應(yīng)對(duì)。