丁遠(yuǎn)晴 劉琳霞 鄧 松 廖洪利

成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 成都 610000

糖尿病是臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)的體內(nèi)代謝失調(diào)綜合征。糖尿病患病率越來越高，是世界各國都極其重視的一類疾病。目前，臨床上常用的藥物存在諸多不良反應(yīng)。例如，磺酰脲類藥物常見的低血糖現(xiàn)象，雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑的胃腸道反應(yīng)[1-2]，噻唑烷二酮類藥物的水鈉潴留副作用[3]。中醫(yī)藥治療糖尿病具有不良反應(yīng)少、作用溫和持久和可延緩并發(fā)癥等優(yōu)點(diǎn)[4]，因此，從中藥中尋找高效低毒的化合物成為抗糖尿病藥物研究的重要方向之一。

芒果苷(Mangiferin)分子式為C16H12O4，主要存在于漆樹科芒果的果實、葉、樹皮，百合科知母的根莖、地上部分，鳶尾科植物射干的花、葉等植物中。研究[5]表明，芒果苷具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗糖尿病等多種生理活性，由于安全性受到認(rèn)可，對芒果苷的抗糖尿病作用的研究一直頗受關(guān)注。文章對近年來芒果苷抗糖尿病作用的研究進(jìn)行綜述，以期為芒果苷的臨床應(yīng)用和開發(fā)提供參考。

1 芒果苷對胰島β細(xì)胞的作用

1.1 芒果苷抑制胰島β細(xì)胞凋亡 研究表明[6-7]，高糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡主要機(jī)制是氧化壓力的升高，糖尿病患者由于高血糖極易引起氧化壓力水平高而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，使患者血糖繼續(xù)升高。雷莉妍等[8]以33 mmol /L 葡萄糖作用72 h 的INS-1細(xì)胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)芒果苷可能通過降低細(xì)胞內(nèi)氧化壓力，抑制高糖誘導(dǎo)的INS-1細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞。同時他們發(fā)現(xiàn)，芒果苷抑制胰島β細(xì)胞凋亡可能有以下兩種機(jī)制，一是芒果苷通過提高Bcl-2蛋白表達(dá)和降低Bax蛋白表達(dá)作用，抑制INS-1細(xì)胞凋亡；二是芒果苷通過降低高糖作用下INS-1細(xì)胞內(nèi)ROS及MDA水平作用，抑制INS-1細(xì)胞凋亡。

唐紹微等[9]選用腹腔注射1%STZ小鼠進(jìn)行實驗，通過對芒果苷及其衍生物作用的糖尿病小鼠胰島進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)芒果苷及其衍生物對胰島細(xì)胞凋亡有抑制作用，且衍生物的碳鏈越長抑制作用越明顯。

1.2 芒果苷促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生 芒果苷通過促胰島β細(xì)胞再生機(jī)制，使糖尿病患者血糖和葡萄糖耐受性增加。研究[10]表明，70%部分胰腺切除術(shù)后的小鼠在經(jīng)芒果苷作用后胰島素水平升高、β細(xì)胞增生增強(qiáng)、β細(xì)胞增殖增加和β細(xì)胞凋亡減少。芒果苷可通過提高細(xì)胞周期蛋白D1/Cdk4復(fù)合體的活性，上調(diào)胰島β細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，增加糖尿病患者的糖耐受。另有研究[11]表明，芒果苷可提高細(xì)胞周期蛋白D1和D2以及Cdk4的水平，并改善過表達(dá)p16 INK4a的胰島β細(xì)胞的增殖速率，從而誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖。

1.3 芒果苷的抗氧化作用 氧化應(yīng)激可損害胰島β細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn)[12],腹腔注射STZ(55mg/kg)的大鼠經(jīng)芒果苷作用后，體內(nèi)維生素C、維生素E水平提高，自由基的非酶抗氧化狀態(tài)增強(qiáng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)有效降低。同時，芒果苷可升高GSH水平，穩(wěn)定內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，降低脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平，從而使細(xì)胞免受LPO的毒性作用。

2 芒果苷抑制α-葡萄糖苷酶

研究[13]表明，芒果苷對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用，可顯著降低血糖水平。何榮等[14]通過在體外研究芒果苷對α-葡萄糖苷酶的抑制作用發(fā)現(xiàn)，酶動力學(xué)實驗結(jié)果顯示芒果苷具有很好的α-葡萄糖苷酶抑制劑活性，且與阿卡波糖作用方式一致，通過與底物PNPG競爭奪取α-葡萄糖苷酶上的結(jié)合位點(diǎn)抑制其活性。

3 芒果苷改善胰島素抵抗

3.1 芒果苷對脂質(zhì)水平的影響 胰島素抵抗是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，使得機(jī)體血糖升高。STZ (35 mg/kg)注射輔以高脂高糖飲食引起糖尿病的大鼠經(jīng)芒果苷作用后可通過增加脂聯(lián)素水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布，使脂肪水平恢復(fù)正常，從而改善胰島素敏感性。另外，芒果苷可糾正血清脂質(zhì)的干擾水平，使TNF-α降低和脂聯(lián)素升高，從而改善胰島素抵抗[15]。

另有學(xué)者[16]選用C57BL/KsJ+/+(野生型) 和C57BLKsJdb/+(db/+) 妊娠期小鼠，研究芒果苷對妊娠期糖尿病的改善作用，發(fā)現(xiàn)芒果苷可使妊娠期糖尿病小鼠的血糖、總膽固醇、甘油三酯和脂蛋白水平顯著降低。且芒果苷可顯著提高妊娠期糖尿病小鼠的胎兒存活率、胎重、冠尾長度和胎盤重量。

3.2 芒果苷通過CD36改善胰島素抵抗 周良等[17]以WKY大鼠和SHR大鼠為研究對象，隨機(jī)分為對照組、果糖組和用藥組，對照組采用自由飲水，果糖組自由飲用10%果糖水溶液，用藥組采用自由飲用10 %果糖水溶液以及芒果苷(15 mg/kg)灌胃。結(jié)果顯示芒果苷可明顯改善高果糖所致WKY大鼠胰島素抵抗，對SHR則無改善作用，提示芒果苷改善胰島素抵抗可能與其調(diào)控CD36相關(guān)信號通路有關(guān)。

3.3 芒果苷通過PPAR途徑改善胰島素抵抗 王曉婷等[18]研究知母鹽制后增量成分對HepG-2細(xì)胞葡萄糖消耗的影響，結(jié)果顯示芒果苷使正常的HepG-2細(xì)胞葡萄糖消耗增加，并對胰島素抵抗的HepG-2細(xì)胞的葡萄糖消耗量作用明顯。張俏等[19]發(fā)現(xiàn)芒果苷可顯著降低HepG-2細(xì)胞和C2C12細(xì)胞內(nèi)的游離脂肪酸和甘油三酯水平，并顯著增加過氧化物酶體增值物激活受體α(PPARα)、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(CPT1)及脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)的蛋白表達(dá)。利用 siRNA 干擾沉默PPARα基因，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瞬時轉(zhuǎn)染后的 PPARα、GLUT4 及其 CPT1、CD36 的表達(dá)明顯受到抑制(P< 0.05)，進(jìn)一步證明芒果苷增加葡萄糖的消耗、脂肪酸的氧化并改善胰島素抵抗是通過 PPARα 通路來實現(xiàn)的。

Ashok等[20]選用腹腔注射STZ(50 mg/kg)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，研究關(guān)于芒果苷通過增加PPARγ和GLUT4的表達(dá)來改善胰島素抵抗，分子對接結(jié)果表明，經(jīng)過芒果苷的處理，PPARγ和GLUT4的蛋白表達(dá)水平升高，PPARγ激活顯著改善胰島素敏感性和糖尿病大鼠的血糖濃度。

3.4 芒果苷可通過AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗 馬潔桃等[21]將大鼠L6細(xì)胞經(jīng)過高糖培養(yǎng)后分為空白對照組、芒果苷組(20 μg/L、60 μg/L、180 μg/L)、胰島素陽性對照組(INS，100nmol/L)，研究發(fā)現(xiàn)，芒果苷可促進(jìn)L6細(xì)胞對葡萄糖消耗；通過對GLUT4蛋白表達(dá)檢測，芒果苷可使實驗動物體內(nèi)GLUT4的表達(dá)量增加， L6細(xì)胞的細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜上GLUT4分布增多。另外,芒果苷使細(xì)胞AKT激酶活性明顯增加，與胰島素作用相當(dāng)。由此可知，芒果苷可能通過AKT/GLUT4通路增加葡萄糖消耗，從而改善胰島素抵抗的調(diào)節(jié)。

4 芒果苷促進(jìn)糖酵解過程

4.1 芒果苷對乙二醛酶的上調(diào)作用 糖尿病患者體內(nèi)高濃度甲基乙二醛會使晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生積累[22]。研究[23～24]顯示，血漿中總羰基水平和晚期糖基化終末產(chǎn)物水平與胰島素抵抗指數(shù)均存在顯著性相關(guān)。劉耀武等[25]通過研究芒果苷對STZ(55mg/kg)腹腔注射誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)芒果苷可通過提高乙二醛酶1活性，預(yù)防STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠腎病。另外，針對芒果苷對大鼠系膜細(xì)胞的體外培養(yǎng)乙二醛酶1活性的影響的研究，發(fā)現(xiàn)芒果苷預(yù)處理可阻止高糖培養(yǎng)引起的乙二醛酶1活性下降。

劉耀武等[26]選用STZ(55 mg/kg)腹腔注射誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，對乙二醛酶1的活性和蛋白質(zhì)表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乙二醛酶1在糖尿病大鼠海馬體中活性和蛋白表達(dá)均顯著降低，而芒果苷可顯著增強(qiáng)乙二醛酶1活性，并且可使糖尿病大鼠的海馬體谷胱甘肽水平回升。因此，芒果苷不僅能上調(diào)乙二醛酶1活性，還能回升谷胱甘肽水平，從而使甲基乙二醛代謝提高，使晚期糖基化終末產(chǎn)物減少。

4.2 芒果苷對糖酵解酶和線粒體的影響 據(jù)報道[27]，肥胖和糖尿病病理作用會使糖酵解過程受阻。有學(xué)者對高糖培養(yǎng)下的C2C12細(xì)胞以及高脂喂食的C57BL6/J野生型小鼠進(jìn)行研究[28]，發(fā)現(xiàn)芒果苷可增加葡萄糖-6-磷酸、F-1、6-二磷酸酯、3-磷酸甘油酸酯和磷酸烯醇丙酮酸水平，上述產(chǎn)物為糖酵解途徑中的代謝中間產(chǎn)物，說明芒果苷可顯著增加糖酵解通量。

丙酮酸的清除有兩種途徑，一是可通過無氧途徑被乳酸脫氫酶(LDH)轉(zhuǎn)化為乳酸鹽，二是通過有氧途徑進(jìn)入TCA循環(huán)進(jìn)行代謝。芒果苷可使實驗動物產(chǎn)生的乳酸明顯減少，表明其對丙酮酸的清除增加是通過線粒體中的TCA循環(huán)途徑。此外，芒果苷可誘導(dǎo)線粒體基因的mRNA和轉(zhuǎn)錄因子，使線粒體氧化能力上調(diào)，加速糖酵解過程[27]。

5 芒果苷抗糖尿病并發(fā)癥

糖尿病可引起多種并發(fā)癥，長期血糖增高會損傷血管并危及心、腦、腎、眼睛等，在糖尿病治療過程中，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥十分重要。

糖尿病性心肌病是糖尿病并發(fā)癥之一，有學(xué)者[29]研究芒果苷對STZ(45 mg/kg)靜脈注射誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌損傷保護(hù)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其對心肌損傷保護(hù)作用與抑制 AP-1 的活化，進(jìn)而下調(diào)TGF-β1、FN有關(guān)。

糖尿病常使患者體內(nèi)脂質(zhì)水平上升，研究[30]發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病動物模型KK-Ay小鼠在經(jīng)芒果苷作用后，血液膽固醇和甘油三酸酯水平明顯降低，說明芒果苷對Ⅱ型糖尿病中的高血脂癥有益。

芒果苷還可以通過激活 AMPK-mTOR-ULK1 信號通路增強(qiáng)自噬，保護(hù)足細(xì)胞功能，阻止糖尿病腎病的進(jìn)一步發(fā)展[31]。另有研究[32]表明，STZ(53 mg/kg)誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠，經(jīng)芒果苷作用后，可增強(qiáng)其腎臟細(xì)胞的抗氧化功能，減輕自由基對腎臟損傷，起到保護(hù)腎臟的作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腎臟基底膜和EC代謝作用的TGF-β，MMP-2，TIMP-2有關(guān)。

6 小結(jié)

糖尿病的病因十分復(fù)雜，中醫(yī)藥是防治糖尿病的重要手段之一[33]。天然產(chǎn)物芒果苷可通過保護(hù)胰島β細(xì)胞、抑制α-葡萄糖苷酶、改善胰島素抵抗及促進(jìn)糖酵解等多種機(jī)制發(fā)揮抗糖尿病作用。這些研究結(jié)果表明，芒果苷在抗糖尿病領(lǐng)域具有重要開發(fā)價值，但由于溶解性不佳等原因，限制了芒果苷的臨床應(yīng)用。

此外，芒果苷的結(jié)構(gòu)改造是一個值得重視的研究方向。研究[34]發(fā)現(xiàn)，隨著芒果苷衍生物碳鏈的逐漸延長，其降糖效果逐漸增強(qiáng)。綜上，通過對芒果苷抗糖尿病作用的深入研究，并同時加強(qiáng)結(jié)構(gòu)改造、增溶研究等，以期為芒果苷及其衍生物的開發(fā)和利用提供理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步促進(jìn)芒果苷的臨床應(yīng)用。