李春，岳彩虹

(開(kāi)封市兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 開(kāi)封 475000)

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)屬于兒童常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌疾病，多發(fā)于女性兒童，可造成患兒骨骼發(fā)育迅速，部分產(chǎn)生骨骺提前閉合，可直接對(duì)成年終身高造成嚴(yán)重影響[1]。戈那瑞林是促性腺激素釋放激素類似物，可有效降低促性腺激素分泌，延緩骨成熟，但其在應(yīng)用過(guò)程中難以平衡骨生長(zhǎng)，對(duì)部分患兒成年身高造成一定影響?；诖耍狙芯吭诟昴侨鹆种委熁A(chǔ)上加用重組人生長(zhǎng)激素，旨在探究該聯(lián)合用藥方案在ICPP女童治療中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年8月至2015年10月32例ICPP女童作為研究對(duì)象，其中發(fā)病年齡為3～10歲，平均(7.12±1.38)歲，遺傳靶身高為86.5～185.3 cm，平均(135.35±24.32)cm，治療時(shí)骨齡(BA)平均(8.56±1.02)歲，較實(shí)際年齡早(2.01±0.58)歲。本研究經(jīng)開(kāi)封市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均確診為ICPP女童；(2)患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有腎上腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、性腺等腫瘤；(2)促性腺激素釋放激素類似物依懶性早熟；(3)外源性甾體類激素或醫(yī)源性接觸等因素所致性早熟。

1.3 治療方法(1)靜脈注射2.5 μg·kg-1·m-2戈那瑞林(馬鞍山豐原制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960063)進(jìn)行促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)，分別在注射前與注射后0.5、1、1.5、2 h后采集靜脈血，使用化學(xué)發(fā)光法定量檢測(cè)試劑盒檢測(cè)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清性激素[雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)]水平。(2)采用戈那瑞林進(jìn)行深部肌內(nèi)注射，初始劑量為100 μg·kg-1·m-2，28 d注射1次，根據(jù)患兒第二性特征變化及身高生長(zhǎng)速度調(diào)整用藥劑量為60～90 μg·kg-1·m-2，持續(xù)治療至少18個(gè)月。用藥期間，當(dāng)患兒身高生長(zhǎng)速率小于每月0.5 cm，且至少連續(xù)2個(gè)月無(wú)變化時(shí)，加用重組人生長(zhǎng)激素(中山海濟(jì)醫(yī)藥生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20053036)，0.01～0.012 IU·kg-1·d-1，持續(xù)添加至少6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)統(tǒng)計(jì)比較治療前及治療后6、18、24個(gè)月第二性特征變化。(2)統(tǒng)計(jì)比較促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)血清FSH、LH峰值水平與E2水平。(3)統(tǒng)計(jì)比較治療前及治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)身高變化，骨齡(BA)測(cè)定方法采用Greulich-Pyle骨齡圖譜進(jìn)行測(cè)定，預(yù)測(cè)成年身高(PAH)根據(jù)Bayley-Pinneru計(jì)算方法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 第二性特征變化治療后子宮體積、卵巢體積較治療前小(均P<0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)子宮體積、卵巢體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后第二性特征變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05。

2.2 血清FSH、LH峰值水平與E2水平治療后各時(shí)間點(diǎn)血清FSH、LH峰值水平與E2水平較治療前降低(均P<0.05)，治療后各時(shí)間點(diǎn)血清FSH、LH峰值水平與E2水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后血清FSH、LH峰值水平與E2水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；FSH—卵泡刺激素；LH—促黃體生成素；E2—雌二醇。

2.3 身高變化治療后各時(shí)間點(diǎn)BA、PAH高于治療前(均P<0.05)，且隨治療時(shí)間增加，BA、PAH逐漸提高。治療前與治療后各時(shí)間點(diǎn)BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后身高變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05；BA—骨齡；PAH—預(yù)測(cè)成年身高；BMI—體質(zhì)量指數(shù)。

3 討論

目前，臨床認(rèn)為治療ICPP患兒的關(guān)鍵在于恢復(fù)其相應(yīng)年齡內(nèi)生理狀態(tài)，改善成年身高。戈那瑞林屬于促性腺激素釋放激素類似物，是治療ICPP患兒的首選藥物，可持續(xù)對(duì)GnRH受體產(chǎn)生作用，有效抑制血清LH、FSH水平，進(jìn)而減少性激素分泌，延長(zhǎng)骨生長(zhǎng)及骨齡成熟時(shí)間，避免骨骺過(guò)早閉合，改善成年最終身高[2]，但其在發(fā)揮積極作用的同時(shí)對(duì)骨生長(zhǎng)產(chǎn)生了一定抑制作用。有研究報(bào)道，戈那瑞林不但能抑制患兒身高突增，還可造成其生長(zhǎng)速度過(guò)緩而降低預(yù)測(cè)成年身高值[3]。

重組人生長(zhǎng)激素是具有和人體自分泌生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)一致的一種大分子蛋白質(zhì)，可促使骨骼線性生長(zhǎng)，進(jìn)而促使骨骼發(fā)育加速。張莉等[4]研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素類似物聯(lián)合生長(zhǎng)激素可有效促進(jìn)特發(fā)性矮小女孩的成年終身高提高。本研究在戈那瑞林治療期間，當(dāng)出現(xiàn)患兒身高生長(zhǎng)速度至少持續(xù)2個(gè)月小于每月0.5 cm時(shí)添加重組人生長(zhǎng)激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后子宮體積、卵巢體積小于治療前，治療后各時(shí)間點(diǎn)血清FSH、LH峰值水平與E2水平低于治療前，表明戈那瑞林聯(lián)合重組人生長(zhǎng)激素可有效控制第二性特征，降低性激素水平。治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)BA、PAH較治療前高，且隨治療時(shí)間增加，BA、PAH逐漸提高，表明二者聯(lián)合用藥可改善患兒生長(zhǎng)速度，提高預(yù)測(cè)成年身高值。

綜上，在應(yīng)用戈那瑞林治療ICPP患兒期間，應(yīng)密切關(guān)注其生長(zhǎng)速度，及時(shí)加用重組人生長(zhǎng)激素，以確保維持正常生長(zhǎng)速度，提高預(yù)測(cè)成年身高值。