劉秀平 陶珊

高IgM 血癥（hyper IgM syndrome，HIM）為一組少見的免疫缺陷病，表現(xiàn)為血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正?；蛏?。原發(fā)性HIM 因遺傳方式不同，可分為X-連鎖（X-linked hyper IgM syndrome XHIM）和非X-連鎖HIM，前者占HIM 的70%[1]。HIM 多見于男性患者，臨床表現(xiàn)多為反復(fù)感染、中性粒細胞減低，抗感染治療效果差，常繼發(fā)嚴(yán)重感染，易發(fā)自身免疫性疾病，易患腫瘤，淋巴系統(tǒng)增殖等，病死率高。非X- 連鎖HIM 的臨床表現(xiàn)與XHIM 相似，無特殊治療。不同類型的臨床表現(xiàn)不同，預(yù)后也有很大差異。早期完善檢查，如中性粒細胞減低、免疫球蛋白異常，盡早基因測序檢測確診，盡快明確診斷，規(guī)律抗感染及補充人免疫球蛋白治療可明顯改善預(yù)后，造血干細胞移植是根治方法，基因治療目前還處于試驗階段。本文報道1 例高IgM 血癥患兒的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)診斷經(jīng)過及預(yù)后，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患兒，男，1 歲9 個月。因“反復(fù)發(fā)熱11 天”入院。既往長期中性粒細胞減少。家族史：母親有甲亢病史。查體：T 36.7℃，P 118 次/分，R 32 次/分，BP 88/41 mm Hg 精神、反應(yīng)可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大?？诖郊t，齒齦紅腫，頰黏膜及咽喉部可見兩枚潰瘍，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ι 度腫大、充血，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，腹部軟，肝脾未及腫大，無壓痛及反跳痛，腹部無腫塊，腸鳴音正常。

1.2 研究方法

回顧性分析1 例高IGM 血癥臨床資料，并進行文獻復(fù)習(xí)。

1.3 觀察指標(biāo)

血常規(guī)：白細胞7.31×109/L，血紅蛋白濃度120 g/L，血小板313×109/L，中性粒細胞絕對值0.37×109/L，淋巴細胞絕對值5.1×109/L，單核細胞絕對值1.74×109/L，中性百分比5.1%，淋巴百分比69.8%，單核百分比23.8%，CRP 9.08 mg/L；生化正常，PCT ＜0.05 ng/mL，血沉30 mm/h，凝血功能正常，血培養(yǎng)未見細菌生長。體液免疫：免疫球蛋白IgG 0.333 g/L，IgM 1.39 g/L，IgA 0.156 g/L，補體C3 1.01 g/L，補體C4 0.138 g/L。T 淋巴細胞亞群：（1）CD3+T 細胞/ 淋巴細胞61.4%；（2）CD3+CD4+T 細胞/ 淋巴細胞26.88%；（3）CD3+CD8+T 細胞/淋巴細胞28.76%；（4）B 細胞/淋巴細胞21.9%；（5）NK 細胞/淋巴細胞8.36%；（6）CD4/CD8 0.93。

2 結(jié)果

入院診斷：（1）潰瘍性口腔炎；（2）中性粒細胞減少癥。入院后給予頭孢噻肟抗感染，重組人粒細胞刺激因子注射液肌注，患兒仍反復(fù)發(fā)熱，入院9 天后患兒體液免疫結(jié)果出來，免疫球蛋白IgG，IgA 明顯減低，IgM 正常?？紤]診斷：（1）免疫缺陷?。唬?）潰瘍性口腔炎；（3）中性粒細胞減少癥。靜滴人免疫球蛋白5.0 g，2 次，體溫逐漸下降，后轉(zhuǎn)診復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院繼續(xù)抗感染治療，口腔潰瘍愈合，體溫正常。完善基因檢測，結(jié)果提示：CD40LG 基因半合變異。確診為：高IGM 血癥。患兒每月輸注人免疫球蛋白1 次，按500 mg/（kg·次）。于我院隨訪1 年，未再發(fā)生感染，中性粒細胞多次復(fù)查正常。

3 討論

高IgM 血癥根據(jù)其基因缺陷類型，主要分為7 類。其中以CD40L 基因突變所引起的HIGM1 常見，又稱X 連鎖HIGM，約占HIGM 的70%，至今已報道了170 多種基因突變類型，以位于第5 號外顯子者最常見[2]。此患兒基因檢測證實為CD40LG 基因半合變異，為X 連鎖，其IgG，IgA 明顯減低，IgM 正常，診斷明確。有報道在CD40L 基因突變的男性中常見，發(fā)生率為50%[3]。發(fā)病過程中反復(fù)中性粒細胞減少，本次發(fā)病過程中口腔潰瘍遷延不愈，后補充人免疫球蛋白后再聯(lián)合抗感染才逐漸康復(fù)。約半數(shù)X 連鎖HIGM 患者于1 歲內(nèi)出現(xiàn)癥狀，90%患兒4 歲內(nèi)發(fā)病，也有患者成年才會發(fā)病。此病臨床表現(xiàn)：（1）感染，出現(xiàn)反復(fù)上呼吸道感染、中耳炎和肺炎，病原體為細菌，也可合并胃腸道并發(fā)癥和吸收障礙，皮膚和軟組織感染多見，上呼吸道感染及氣管周圍感染有時也可危及生命。機會性致病微生物如卡氏肺囊蟲、小隱孢子蟲、弓形蟲[4]、結(jié)核分支桿菌的易感率明顯增加。病毒感染所致肺間質(zhì)疾病也有報道[5]、播散性皮膚疣[6]，肺孢子菌肺炎同時合并巨細胞病毒肺炎起病也有報道[7]。（2）淋巴組織增生和自身免疫性疾?。毫馨徒M織（扁桃體、脾臟、肝臟）增生、腫大，血小板減少、溶血性貧血、甲狀腺功能減退與自身抗體出現(xiàn)有關(guān)。也會關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛。免疫功能紊亂可導(dǎo)致多器官功能受累，甚至發(fā)生噬血細胞綜合征[8]。（3）中性粒細胞減少：在CD40L 缺陷的男童中最常見，其發(fā)生率高達50%[3]，可導(dǎo)致口炎和口腔潰瘍，常遷延不愈或反復(fù)發(fā)生。（4）腫瘤：淋巴組織腫瘤，肝臟和膽道腫瘤也可發(fā)生。其他：膝關(guān)節(jié)脂肪瘤[9]。有報道[10]患兒反復(fù)感染，病程中出現(xiàn)馬爾尼菲青霉菌、鼠傷寒沙門菌等機會致病菌感染，伴中性粒細胞減低及自身免疫性溶貧、橋本甲狀腺炎等。雖然這種疾病主要表現(xiàn)為抗體缺陷，但因為它的缺陷來自T 細胞，后來導(dǎo)致B 細胞功能障礙，所以還屬于聯(lián)合免疫缺陷病。多數(shù)患兒表現(xiàn)反復(fù)感染，淋巴組織增生和自身免疫性疾病，以及中性粒細胞減少和腫瘤。國內(nèi)有報道4 例患者均有粒細胞減少，伴有口腔潰瘍[11]，與本例病人臨床表現(xiàn)一致。此患兒定期（每月）補充一次免疫球蛋白后隨訪1 年未再發(fā)生感染，且中性粒細胞升至正常。有報道顯示68% 的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少，且粒細胞減少約45% 為持續(xù)性，大劑量人免疫球蛋白對半數(shù)粒細胞減少患者有效，如果粒細胞減少嚴(yán)重，可應(yīng)用粒細胞集落刺激因子治療有效[12]。IgM 血癥因感染后常發(fā)病迅速，感染重，固應(yīng)早期抗感染治療，一旦確診或感染嚴(yán)重，早期應(yīng)積極啟動IVIG 替代治療，常規(guī)劑量為400 ～600 mg/kg，每3 ～4 周1 次，可顯著糾正體液免疫缺陷[13]。也有研究證實，高水平的IgM 反應(yīng)慢性抗原刺激，規(guī)律應(yīng)用IVIG 可以降低血清IgM 水平，改善患者臨床癥狀[14]?？扇苄訡D40L 注射治療可提高T 細胞免疫功能，也有利于感染的防御和腫瘤免疫監(jiān)視，但安全性目前仍不確定。造血干細胞移植是最有效方法，但移植后的并發(fā)癥仍有待解決?；蛑委熡型危壳凹夹g(shù)上仍不成熟。有報道[15]利用核酸酶誘導(dǎo)的雙鏈斷裂與重組腺相關(guān)病毒搭載的供體相結(jié)合并成功對T 細胞中CD40LG 基因進行高效、對靶、同源性定向修復(fù)編輯后，患者CD40L 功能完全恢復(fù)。這為病人徹底治愈帶來希望。

綜上所述，高IgM 血癥起病隱匿，臨床表現(xiàn)僅為反復(fù)感染，所以遇到反復(fù)感染患兒，要及時完善血常規(guī)及體液免疫檢查，有中性粒細胞減少，血清IgG，IgA 和IgE 水平下降，IgM 正?；蛏撸瑧?yīng)盡快完善基因檢測明確診斷。早期診斷，早期治療可以改善預(yù)后。期待造血干細胞移植技術(shù)更成熟，基因治療更廣泛應(yīng)用于臨床，為高IgM 血癥患兒帶來根治的希望。