姜楠楠，關(guān)凱，向莉

花粉-食物過敏綜合征 (pollen-food allergy syndrome，PFAS)是由IgE介導(dǎo)的一種特殊的食物過敏反應(yīng)，通常發(fā)生在花粉過敏個(gè)體，由與花粉具有交叉過敏的新鮮水果、蔬菜或堅(jiān)果誘發(fā)。 PFAS臨床表現(xiàn)一般局限于口唇、口腔和咽部，表現(xiàn)為唇，舌、顎、咽部癢等，以往通常稱為口腔變態(tài)反應(yīng)綜合征 (oral allergy syndrome，OAS)，但約10% PFAS除累及口咽部外，尚可累及胃腸道、呼吸道等，1%～2%表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)[1-2]。PFAS是青少年及成人食物過敏的常見類型，隨年齡增長(zhǎng)患病率呈升高趨勢(shì)，低齡兒童報(bào)道較為少見[3]。 PFAS在兒童花粉過敏的患病率為8.9%～23.9%，最近韓國(guó)的一項(xiàng)研究提示，PFAS在2～18歲特應(yīng)性皮炎并發(fā)樺樹過敏的兒童患病率可高達(dá)43.5%[4]，提示兒童PFAS患病率有可能被低估。目前兒童花粉過敏的發(fā)病率逐年升高[5]，發(fā)病年齡呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，臨床工作中發(fā)現(xiàn)兒童尤其是嬰幼兒(0～3歲)花粉并發(fā)相關(guān)食物過敏已不少見，且部分表現(xiàn)為全身系統(tǒng)性癥狀，本研究對(duì)98例兒童PFAS的臨床特征及嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2019年1月至2020年10月由北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科?？漆t(yī)師診斷的“花粉-食物過敏綜合征”或“口腔變態(tài)反應(yīng)綜合征”患兒的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究。收集患兒臨床資料、總結(jié)和分析一般資料、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

按照食物誘發(fā)過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，將患兒分為兩組，嚴(yán)重過敏反應(yīng)組與非嚴(yán)重過敏反應(yīng)組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)花粉癥：典型春季或夏秋季過敏性鼻-結(jié)膜炎和/或支氣管哮喘病史，且春季花粉、夏秋季花粉sIgE陽性[6]。

(2)花粉-食物過敏綜合征：在花粉癥診斷的基礎(chǔ)上，有明確的植物源性食物 (蔬菜、水果、堅(jiān)果等)過敏的病史[7]，即進(jìn)食相關(guān)食物后2 h內(nèi)出現(xiàn)口腔黏膜、皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等表現(xiàn)。

(3)變應(yīng)性鼻炎及哮喘：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織《變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影響》指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

(4)嚴(yán)重過敏反應(yīng)：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2006年美國(guó)NIAID/FAAN建立的診斷[9]，及近期世界過敏組織(world allergy organization，WAO)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 血清特異性IgE檢測(cè)

血清特異性IgE(specific IgE, sIgE)檢測(cè)使用 ImmunoCAP 系統(tǒng) (Phadia, 賽默飛, 美國(guó))。本研究納入對(duì)象檢測(cè)了戶塵螨(d1)、粉塵螨(d2)、煙曲霉(m3)、鏈格孢(m6)、貓毛屑(e1)、狗毛屑(e5)、豚草 (w1)、 艾蒿 (w6)、雜草花粉組合5(wx5)、樺樹(t3)。血清sIgE水平≥0.35 kUA/L視為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入98例PFAS患兒，其中男孩60%(59/98)，花粉癥平均發(fā)病年齡為(5.59±2.88)歲(1～14歲)，PFAS平均發(fā)病年齡略高于花粉癥，為(5.63±3.05)歲(1～13歲)，2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。29%(28/98)PFAS的發(fā)病年齡為0～3歲(圖1)，最小發(fā)病年齡為1歲。56%(55/98)花粉癥與PFAS同時(shí)發(fā)生，26%(25/98)花粉癥發(fā)病先于PFAS，18%(18/98)PFAS發(fā)病先于花粉癥。85%(83/98)表現(xiàn)為過敏性鼻-結(jié)膜炎，43%(42/98)并發(fā)哮喘。98%(97/98)患兒存在夏秋季花粉致敏。22%(22/98)患兒自報(bào)3種以上食物過敏(表1)。

表1 98例PFAS患兒基本情況Table 1 The general characteristics of 98 PFAS cases

圖 1 花粉癥和PFAS發(fā)病年齡分布Fig 1 Onset age of pollinosis and PFAS

2.2 食物誘因

98例患兒共計(jì)自報(bào)175例次食物過敏反應(yīng)發(fā)作，食物誘因共計(jì)36種食物，最常見依次為桃33.1%(58/175)、芒果10.9%(19/175)、西瓜7.4%(11/175)、蘋果5.1%(9/175)。按植物學(xué)分類，最常見為薔薇科植物43.4%(76/175)，其次為漆樹科12.0%(21/175)、葫蘆科9.7%(17/175)(表2)。22%(38/175)食物過敏表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)，食物誘因分別為桃7例，火龍果5例，荔枝4例，芒果3例，蘋果2例，豆角2例，核桃2例，紅毛丹2例，菇娘、桂圓、哈密瓜、桔子、開心果、梨、葡萄、沙棘、西瓜、櫻桃、榛子各1例。

表2 175次食物誘因總結(jié)Table 2 The food triggers of 175 allergic reactions

2.3 食物過敏臨床表現(xiàn)

食物過敏最常見的受累器官為皮膚黏膜84%(147/175)，其中口周水腫/皮疹/瘙癢是最常見臨床表現(xiàn)，占53%(92/175)；其次為全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹/皮癢19%、顏面部水腫/皮疹15%。25%(44/175)存在呼吸系統(tǒng)癥狀，其中以喘息(9%)最為常見。6% (11/175)并發(fā)胃腸道癥狀，最常見的胃腸道表現(xiàn)為腹痛5%(表3)。所納入患兒無心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，22%(38/175)表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

表3 175次過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Table 3 Symptoms of 175 allergic reactions

30%(29/98)患兒曾發(fā)生至少1次嚴(yán)重過敏反應(yīng)。根據(jù)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度不同，分為嚴(yán)重過敏反應(yīng)29例，非嚴(yán)重反應(yīng)69例。對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，嚴(yán)重過敏反應(yīng)組發(fā)病年齡高于非嚴(yán)重過敏反應(yīng)組[(6.69±3.26)歲vs. (5.18±2.87)歲，P=0.026]，嚴(yán)重過敏反應(yīng)組樺樹sIgE、豚草sIgE、艾蒿sIgE均高于非嚴(yán)重反應(yīng)組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 嚴(yán)重過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素分析Table 4 Risk factors of food-reduced anaphylaxis

3 討論

OAS最初由Amlot等[11]在1987年提出，用來描述在氣傳過敏原過敏患者中同時(shí)并發(fā)多種食物過敏的癥狀，癥狀主要局限于口咽部，表現(xiàn)為口唇、舌、口腔黏膜瘙癢。但是越來越多的研究提示花粉相關(guān)食物過敏不僅表現(xiàn)為口咽部癥狀，一部分患者可表現(xiàn)為口咽部外的多系統(tǒng)表現(xiàn)，如嘔吐、腹瀉、哮喘、全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹等，甚至嚴(yán)重過敏反應(yīng)，此外非花粉相關(guān)食物過敏亦可表現(xiàn)為局限于口咽部表現(xiàn)，故為了更好地描述此類花粉相關(guān)食物過敏，1995年，Valenta等[12]提出了PFAS的概念。文獻(xiàn)檢索不同研究中PFAS、OAS均有使用。PFAS在普通人群中的患病率不明確，因其發(fā)生在花粉過敏個(gè)體，患病率計(jì)算通常在花粉過敏群體中統(tǒng)計(jì)，因花粉分布不同，患病率報(bào)道存在顯著地域差異。歐洲的數(shù)據(jù)提示OAS在花粉過敏成人的患病率為47%～70%[13]。我國(guó)27.3%～30%花粉癥患者為PFAS[14-15]。兒童花粉過敏患病率逐年升高[16]，流行病學(xué)研究提示內(nèi)蒙古地區(qū)0～6歲、7～12歲、13～17歲花粉過敏相關(guān)過敏性鼻炎的患病率分別為6.6%、16%、27.7%[5]，其中未見PFAS的患病率統(tǒng)計(jì)。兒童PFAS發(fā)病情況可能被低估，美國(guó)一項(xiàng)面向變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生的調(diào)查顯示兒童花粉過敏患兒PFAS估計(jì)患病率為5%[17]?；谀壳耙寻l(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查研究PFAS在兒童花粉過敏的患病率為8.9%～23.9%，最近韓國(guó)的一項(xiàng)研究提示，2～18歲樺樹過敏并發(fā)特應(yīng)性皮炎兒童PFAS患病率可高達(dá)43.5%[4]，國(guó)內(nèi)目前無相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，本研究對(duì)兒童PFAS的臨床特征及嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析總結(jié)。

PFAS可發(fā)生于任何年齡[18]，隨年齡增長(zhǎng)，患病率隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[19]。PFAS是青少年及成人食物過敏的常見類型，低齡兒童較為少見[3]。但本研究提示約1/3 PFAS發(fā)病年齡為0～3歲，Kim等[4]研究顯示韓國(guó)2～6歲特應(yīng)性皮炎并發(fā)樺樹過敏患兒并發(fā)OAS比例為42%，英國(guó)一項(xiàng)小樣本研究提示，0～5歲季節(jié)性過敏性鼻炎患兒并發(fā)PFAS的比例為17%[20]。近年來我國(guó)兒童過敏性鼻炎的發(fā)病率逐年升高[16]，內(nèi)蒙古地區(qū)0～6歲兒童花粉過敏相關(guān)的過敏性鼻炎的發(fā)病率為6.6%, 其中未見PFAS患病率統(tǒng)計(jì)[5]。因PFAS癥狀尤其是局部的癥狀通常較輕且多數(shù)為一過性，在年幼兒不易察覺，或僅僅表現(xiàn)為不喜食或拒食，因此報(bào)道的嬰幼兒發(fā)病率低于年長(zhǎng)兒[21]。隨年齡增長(zhǎng)花粉致敏誘發(fā)過敏性鼻炎患病率迅速增高，可能成為PFAS風(fēng)險(xiǎn)增高的原因。

導(dǎo)致PFAS的變應(yīng)原通常為II類食物變應(yīng)原，初始致敏物為花粉，因此PFAS患兒花粉致敏通常早于食物變應(yīng)原致敏，但花粉癥相關(guān)癥狀出現(xiàn)并不一定早于食物過敏。本研究中26%患兒花粉癥首次發(fā)病先于食物過敏，18%食物過敏發(fā)病在先。文昭明等[7]總結(jié)了50例國(guó)內(nèi)蒿屬花粉癥并發(fā)食物過敏，多為成人患者，提示約50%的花粉癥先于食物過敏，29%食物過敏在先，提示花粉癥患兒應(yīng)警惕以后對(duì)水果、蔬菜類食物過敏，對(duì)花粉相關(guān)食物過敏的患兒也要警惕花粉癥的出現(xiàn)，需定期常規(guī)完善花粉皮膚試驗(yàn)和體外特異性IgE檢測(cè)，以便早期預(yù)防治療花粉癥。病原相關(guān)蛋白10家族(pathogensis related protein, PR-10)、抑制蛋白(profilin)、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白(lipid transfer protein，LTP)為導(dǎo)致PFAS的主要變應(yīng)原組分[22]。PR-10是最重要的且最具代表性的PFAS交叉反應(yīng)的組分。PR-10存在于絕大多數(shù)的食物中，樺樹最主要的致敏組分Bet v1、蘋果Mal d1、杏 Pru ar1、櫻桃 Pru av1均屬于此家族，是樺樹與薔薇科水果交叉反應(yīng)的基礎(chǔ)[23]。Ludman等[20]研究顯示季節(jié)性過敏性鼻炎的最小發(fā)病年齡為1.4歲，PR-10最小致敏年齡為2.8歲。

本研究中53%PFAS臨床表現(xiàn)局限于口唇水腫/皮疹/瘙癢，84%累及皮膚黏膜系統(tǒng)，25%呼吸系統(tǒng)受累，6%并發(fā)胃腸道癥狀，納入的研究對(duì)象均未出現(xiàn)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。與Kim等[24]研究結(jié)論相似，除口咽部癥狀外，PFAS約43%累及皮膚黏膜系統(tǒng)，20%累及呼吸系統(tǒng)，10.7%并發(fā)胃腸道系統(tǒng)表現(xiàn)，3.7%累及心血管系統(tǒng)。提示PFAS的臨床癥狀不僅局限于口咽部，亦可表現(xiàn)為全身系統(tǒng)性表現(xiàn)。

本研究納入的175次食物過敏中38次(22%)表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)，納入研究30%患兒曾發(fā)生至少1次的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道PFAS的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率約為1%～2%[1-2]，Deng等[25]研究顯示47%蒿花粉相關(guān)食物過敏可表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)，Li等[14]研究30% PFAS表現(xiàn)為嚴(yán)重過敏反應(yīng)，94%嚴(yán)重過敏反應(yīng)存在蒿花粉過敏。國(guó)際上對(duì)PFAS是否處方腎上腺素自動(dòng)注射裝置(EAI)意見不一，英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示18%的變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生從未為PFAS患者處方EAI，而美國(guó)70%變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)生會(huì)為PFAS患者處方EAI。考慮處方EAI的原因包括：累及下呼吸道，診斷哮喘、并發(fā)咽部癥狀，顏面部水腫及全身蕁麻疹[17,26]。本研究及國(guó)內(nèi)學(xué)者已發(fā)表研究提示PFAS中嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)病率并不低，尤其在蒿花粉相關(guān)食物過敏患者，對(duì)曾發(fā)生過嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者，應(yīng)處方腎上腺素，并嚴(yán)格避免進(jìn)食相關(guān)食物。

本研究對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，嚴(yán)重過敏反應(yīng)組發(fā)病年齡高于非嚴(yán)重過敏反應(yīng)組[(6.69±3.26)歲vs. (5.18±2.87)歲，P=0.026], 可能原因?yàn)槟觊L(zhǎng)兒更易并發(fā)有嚴(yán)重過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素如運(yùn)動(dòng)、非甾體抗炎藥攝入等[27]，本研究未發(fā)現(xiàn)家族史、男孩、并發(fā)哮喘、致敏花粉sIgE水平、致敏食物種類在兩組間存在差異。Kim等[28]研究示PFAS嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：并發(fā)特應(yīng)性皮炎、梯牧草/豚草/榛樹致敏、多重食物過敏。Ma等[17]研究提示PFAS發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括：既往對(duì)至少一種相關(guān)食物嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生史、對(duì)烹飪過的食物過敏、商品化的食物變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性、桃過敏等。

本研究顯示兒童最常見的致敏食物為桃、芒果、西瓜、蘋果, 若按植物學(xué)分類，薔薇科植物源性食物過敏最為常見。PFAS食物誘因與地域花粉分布及飲食習(xí)慣密切相關(guān)，桃、蘋果、獼猴桃是韓國(guó)PFAS最主要食物誘因，樹花粉過敏與薔薇科植物過敏、樹生堅(jiān)果、檸檬、獼猴桃過敏相關(guān)，雜草花粉與花生、桃、西瓜、獼猴桃過敏相關(guān)[24]。北歐國(guó)家樺樹相關(guān)的食物過敏常見，最常見為薔薇科水果[29]。在南歐，PFAS通常與多重花粉致敏相關(guān)[30-31]，蘋果、桃、櫻桃是最常見的水果誘因，芹菜、胡蘿卜、西紅柿是最常見的蔬菜誘因，核桃和榛子是常見堅(jiān)果。日本柳杉分布地區(qū)，西紅柿是常見的水果誘因[32]，而在榿木花粉過敏的患者中，蘋果是最常見的食物誘因[33]。澳大利亞的研究顯示西瓜是牧草和樺樹花粉過敏兒童最常見的食物誘因[34]。

本研究中桃是嚴(yán)重過敏反應(yīng)最常見的食物誘因，我國(guó)907例嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者回顧性研究顯示，桃是水果類最常見的致敏食物。在桃誘發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)中, 71%患者并發(fā)蒿花粉癥[35]。蒿花粉是中國(guó)北方地區(qū)最常見的氣傳致敏花粉，蒿花粉與多種食物存在交叉反應(yīng)，如蒿-芹菜-香料綜合征，蒿-芥末綜合征，蒿-桃綜合征等[36]。Art v1是蒿花粉最常見的組分，Art v3是蒿花粉和食物交叉最常見的致敏組分，尤其與嚴(yán)重過敏反應(yīng)相關(guān)[25]。Ma等[37]報(bào)道中國(guó)人群中Pru p3為桃的主要致敏組分，在桃誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者中，蒿花粉及蒿花粉組分Art v3的陽性率高于非嚴(yán)重過敏反應(yīng)組。艾蒿Art v3、桃Pru p3屬于LTP家族。 LTP是耐熱和耐消化酶的組分。LTP易誘發(fā)重癥系統(tǒng)性反應(yīng)，比如系統(tǒng)性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難甚至嚴(yán)重過敏反應(yīng)[38]。

本研究不足之處是僅為回顧性研究，其中PFAS診斷是基于花粉癥診斷明確或花粉致敏的基礎(chǔ)上出現(xiàn)速發(fā)食物過敏的表現(xiàn)，由于花粉相關(guān)食物致敏種類較多，限于國(guó)內(nèi)體外檢測(cè)條件，目前大部分食物尚不能通過體外sIgE檢測(cè)試劑檢測(cè)，且在國(guó)內(nèi)條件下無組分診斷相關(guān)試劑可用。商品化的食物點(diǎn)刺試劑敏感性較低，且在兒童，尤其是低齡兒童，新鮮食物皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)在臨床應(yīng)用尚不成熟，故本研究未通過體內(nèi)外檢測(cè)對(duì)自報(bào)食物過敏進(jìn)行驗(yàn)證。基于本研究獲得的單中心兒童PFAS基本的臨床特征，為深入進(jìn)行相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究對(duì)PFAS的臨床特征及嚴(yán)重過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了總結(jié)分析，提示PFAS在嬰幼兒并不少見，臨床癥狀不僅局限于口咽部，可發(fā)生累及多系統(tǒng)的全身反應(yīng)，年長(zhǎng)兒更易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。桃是最常見的誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的水果，對(duì)曾發(fā)生過嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者，應(yīng)處方腎上腺素，并嚴(yán)格避免進(jìn)食相關(guān)食物。