鐘旋旋，于挺敏

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

抗血小板是缺血性卒中二級預(yù)防的重要方法，但個體存在對藥物抵抗是導(dǎo)致防治失敗的重要原因之一[1]，盡早發(fā)現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象可以盡早換藥，能夠避免預(yù)防失敗的發(fā)生。阿司匹林、氯吡格雷是目前最常用的兩種抗血小板藥物，其抗血小板作用途徑清晰，可以通過實(shí)驗(yàn)室檢測其在體內(nèi)的抗血小板效果[2]。實(shí)驗(yàn)室檢測的結(jié)果與其在臨床的抗血小板療效有一致性。故本研究分析通過血栓彈力圖方法檢測的急性腦卒中應(yīng)用抗血小板藥物1周后的藥物抵抗情況，并觀察單一用藥與合并用藥對藥物抵抗的影響，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2017年3月至2018年3月期間在吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中應(yīng)用氯吡格雷(波立維或泰嘉)75 mg/日和(或)阿司匹林100 mg/日口服，并行血栓彈力圖檢查的患者。既往病史、生化指標(biāo)完備。

1.2 記錄患者一般資料對患者年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病病史等相關(guān)資料登記，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.3 血栓彈力圖檢測及判斷標(biāo)準(zhǔn)

用美國TEG-5000型血栓彈力圖分析儀對高嶺土、F激活劑、F激活劑+花生四烯酸(arachidonic acid，AA，1 mmol/L)相關(guān)通道檢測，嚴(yán)格按照說明書操作。各個患者對血小板抑制率發(fā)生的情況。(阿司匹林療效評定標(biāo)準(zhǔn):花生四烯酸誘導(dǎo)途徑血小板抑制率≥50%為有效;<50%為反應(yīng)低下。氯吡格雷療效評定標(biāo)準(zhǔn):腺苷二磷酸誘導(dǎo)途徑血小板抑制率≥30%為有效;<30%為反應(yīng)低下)。

1.4 血液常規(guī)及生化檢查資料收集

入院空腹血糖、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血同型半胱氨酸(hcy)、血常規(guī)(PLT 計(jì)數(shù))、腎功能(BUN、Cr、尿酸)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

共收集資料齊全患者214例，其中男性143例，女性71例，單用阿司匹林40例，單用氯吡格雷12例，二者合用162例。

2.1 抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率

單用阿司匹林組藥物抵抗發(fā)生率為30%，雙抗組阿司匹林抵抗率為9.3%，二者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單用氯吡格雷組藥物抵抗率為50%，雙抗組中氯吡格雷抵抗率為29.6%，二者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種藥物合用同時發(fā)生抵抗4.3%(7例)。雙抗用藥中泰嘉抵抗率為34.1%，波立維抵抗率為28.1%，二者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，單抗組泰嘉和氯吡格雷例數(shù)較少，未再進(jìn)一步對比，見表1。

表1 抗血小板藥物抵抗率

2.2 血小板抵抗的危險因素

根據(jù)AA途徑血小板抑制率分為阿司匹林敏感組和阿司匹林抵抗組；根據(jù)ADP途徑血小板抑制率為氯吡格雷敏感組和氯吡格雷抵抗組，對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行兩兩比較。

對阿司匹林敏感組、抵抗組和氯吡格雷敏感組、抵抗組數(shù)據(jù)進(jìn)行兩組間比較,包括性別、年齡、BIM、高血病、糖尿病、吸煙史、飲酒史、空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、總膽固醇、肌酐、C反應(yīng)蛋白、血小板計(jì)數(shù)、尿酸、尿素氮、甘油三脂。結(jié)果提示阿司匹林敏感組與抵抗組上述指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。氯吡格雷敏感組和抵抗組在吸煙和性別上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其余各指標(biāo)無差異,見表2。

3 討論

3.1 抵抗發(fā)生率

通過實(shí)驗(yàn)室方法檢測出的抗血小板聚集藥物的抵抗，稱之為實(shí)驗(yàn)室藥物抵抗，口服抗血小板聚集藥物出現(xiàn)缺血性事件的復(fù)發(fā)，稱之為臨床藥物抵抗[2]。目前較多的臨床研究表明試驗(yàn)室藥物抵抗與缺血性事件的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，一項(xiàng)關(guān)于805名急性缺血性中風(fēng)患者的前瞻性研究表明[3]，阿司匹林血小板反應(yīng)性高(Highon-aspirin platelet reactivity，HAPR)與中風(fēng)、心肌梗死和血管死亡的1年復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)，卒中風(fēng)險增加48%。另一項(xiàng)薈萃分析表明[2]，經(jīng)生物化學(xué)鑒定為實(shí)驗(yàn)室阿司匹林耐藥的患者更有可能對阿司匹林產(chǎn)生臨床耐藥，因?yàn)楸昏b定為實(shí)驗(yàn)室阿司匹林耐藥的患者，復(fù)發(fā)性心血管事件的風(fēng)險明顯增高。這與Krasopoulos等人[1]的薈萃分析結(jié)果相似，均證明了發(fā)生藥物抵抗與臨床發(fā)生缺血性事件存在相關(guān)性。

目前對于抗血小板聚集藥物發(fā)生抵抗尚未有統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn)，不同的實(shí)驗(yàn)測量方法和評判標(biāo)準(zhǔn)，使得阿司匹林抵抗發(fā)生率波動在0.4%-70%之間[4]，氯吡格雷耐藥的頻率從2.5%到72.5%不等。本研究結(jié)果顯示阿司匹林抵抗率為13.4%，氯吡格雷抵抗率為31%，與文獻(xiàn)報道相符。氯吡格雷抵抗率明顯高于阿司匹林，因?yàn)閺乃幬镒饔脵C(jī)制上，阿司匹林直接抑制過氧化物酶而發(fā)揮抗血小板作用，而氯吡格雷是一種藥物前體，通過肝細(xì)胞色素P450酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物發(fā)揮抗血小板聚集作用。

表2 阿司匹林和氯吡格雷抵抗組和敏感組危險因素

*P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究結(jié)果提示氯吡格雷比阿司匹林發(fā)生藥物抵抗率更高，且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合氯吡格雷較單用阿司匹林組，發(fā)生藥物抵抗率降低。既往有研究報道[5]CYP2C19*2在中國人群中出現(xiàn)的頻率(30%)是黑人(17%)和白人(15%)的兩倍，CYP2C19*3在中國人群中出現(xiàn)的頻率約為5%，但在黑人和白人中出現(xiàn)的頻率不到1%。而該功能基因?yàn)槁冗粮窭装l(fā)生藥物抵抗的重要因素，阿司匹林抵抗與該基因缺失無相關(guān)性，因此考慮CYP2C19基因突變是氯吡格雷在中國人群中較阿司匹林發(fā)生藥物抵抗發(fā)生率高的原因 。阿司匹林和氯吡格雷藥理作用機(jī)制不同，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶(COX)來抑制血小板聚集，而氯吡格雷通過ADP受體依賴途徑降低血小板活化，二種途徑之間有相互協(xié)同作用，因此合用較單用阿司匹林抗血小板聚集作用更強(qiáng)[6]。

3.2 發(fā)生藥物抵抗的影響因素

對于當(dāng)前的臨床研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物抵抗的因素主要包括細(xì)胞和臨床因素，細(xì)胞因素主要與基因多態(tài)性相關(guān)；臨床因素包括不遵醫(yī)囑、劑量不足、藥物的相互作用、疾病的嚴(yán)重程度、吸煙、高脂血癥、高血糖、高血壓、性別等因素[7-9]。

代謝綜合征是阿司匹林耐藥的重要危險因素[10]，代謝綜合征包括：腹部肥胖、高脂血癥、高血壓糖尿病。與阿司匹林敏感患者相比，阿斯匹林耐藥患者舒張壓、FG和TG水平升高，HDL-C水平下降。然而，這些差異并不顯著。一些研究表明阿司匹林抵抗與吸煙、高血壓、血脂異常、血紅蛋白A1c水平、體重指數(shù)、c反應(yīng)蛋白、年齡和女性性別有關(guān)。在426例患者中[11]，24.4%的患者表現(xiàn)出阿司匹林耐藥，35.9%的患者表現(xiàn)出氯吡格雷耐藥，19.2%的患者同時表現(xiàn)出阿司匹林和氯吡格雷耐藥。在多因素分析中，糖尿病和高水平的低密度脂蛋白膽固醇是阿司匹林耐藥的獨(dú)立危險因素，而糖尿病是氯吡格雷耐藥的唯一獨(dú)立危險因素[9]。本研究在阿司匹林敏感組和阿司匹林抵抗組之間關(guān)于這些公認(rèn)的發(fā)生藥物抵抗的因素分析結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對于氯吡格雷發(fā)生藥物抵抗最重要的影響因素基因多態(tài)性和藥物的相互作用。另外有研究表明[12]，香煙煙霧增加cytchrome P450活性(由多環(huán)芳烴介導(dǎo))，對氯吡格雷治療的患者的預(yù)后可產(chǎn)生積極影響，也被稱為吸煙者悖論。特別是，盡管吸煙者與非吸煙者相比，缺血性復(fù)發(fā)的發(fā)生率仍然較高，但對急性冠脈綜合征(ACS)患者或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者的研究表明，氯吡格雷治療在吸煙者中具有更大的相對益處。這主要是由于吸煙是細(xì)胞色素(CYP) P450 1A2和2B6的誘導(dǎo)因子，而細(xì)胞色素(CYP)是參與氯吡格雷代謝的肝酶，導(dǎo)致吸煙者血漿中氯吡格雷活性代謝物水平升高，與非吸煙者相比，吸煙者血小板抑制作用增強(qiáng)。與本研究結(jié)論相符合，本研究結(jié)果亦提示吸煙者與不吸煙者發(fā)生氯吡格雷藥物抵抗有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而吸煙者中以男性居多，考慮為氯吡格雷敏感者男性多于女性的原因。JUN-FENG SU[13]等人研究共納入了缺血性腦血管病303例;其中氯吡格雷抵抗組51例(16.83%)，氯吡格雷敏感組 252例(83.17%)。氯吡格雷抵抗組高血壓、糖尿病、鈣通道阻滯劑(CCB),β-receptor阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑的使用,和肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸(HCY)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和甘油三酯水平明顯高于氯吡格雷敏感組。本研究并未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗組和氯吡格雷敏感組在這些常見的危險因素之間有明顯差別。

3.3 波立維和泰嘉對比

本研究同時對國產(chǎn)泰嘉和進(jìn)口波立維兩種通過ADP途徑抑制血小板聚集的藥物進(jìn)行抑制率的比較，發(fā)現(xiàn)兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往有研究[14]證實(shí)在冠狀動脈支架術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)兩種藥物療效相同，泰嘉與波立維在腦卒中發(fā)生率、靶血管重建率、外周動脈閉塞、出血事件發(fā)生率之間無顯著差異。兩種藥物在治療冠心病患者當(dāng)中,有著相同的治療效果和不良反應(yīng)，泰嘉治療價格更低，更容易被患者接受，值得臨床推廣應(yīng)用，但在缺血性腦血管病患者當(dāng)中還需要更多的臨床研究證實(shí)。

綜上，對于長期接受抗血小板聚集治療的患者，應(yīng)盡早行實(shí)驗(yàn)室檢測評估患者對藥物的反應(yīng)性，并為制定個體化抗血小板治療方案提供依據(jù)，以期到達(dá)最佳治療效果及減少不良反應(yīng)。