張 悅,周冬梅,李 偉,凌宏威,沈夢媛
(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科,江蘇 徐州221000)
糖尿病周圍神經(jīng)病變 (DPN) 是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥和主要致殘原因之一,發(fā)病率高達(dá)60%-90%[1]。其中約1/3 的患者會出現(xiàn)肢體燒灼樣痛、刺痛、電擊樣痛或刀割樣銳痛,稱糖尿病痛性神經(jīng)病變(PDN)[2]。這類患者往往面對睡眠障礙、營養(yǎng)失調(diào)、運動受限、情感障礙的問題,嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量[3]。PDN的發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜,近年來有越來越多的證據(jù)支持炎癥與PDN之間的關(guān)系[4]。腫瘤壞死因子(TNF-α)作為一種重要的炎癥因子,通過中樞敏化和調(diào)節(jié)疼痛介質(zhì)分泌等多種機(jī)制參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)抑制血清TNF-α的表達(dá)可以明顯改善PDN大鼠的痛覺過敏癥狀[5],我們在臨床中發(fā)現(xiàn)對癥止痛難以徹底緩解PDN患者的痛苦。本文通過研究DPN及PDN患者血清TNF-α表達(dá)水平,為臨床防治2型糖尿病痛性周圍神經(jīng)病變提供參考依據(jù)。
1.1 一般資料選取2017年1月至2018年10月期間于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的糖尿病患者80例。根據(jù)中國2型糖尿病防治指南提出的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)及視覺模擬評分量表(VAS評分)將入組人群分為3組:單純糖尿病組21例,非痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變組44例,糖尿病痛性神經(jīng)病變組15例。其中男53例,女51例,平均年齡53.89±15.26歲。選取同期至我院體檢的健康對照組24例。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者符合1999年版WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)②DPN患者:既存在DPN癥狀或體征,同時肌電圖提示神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常的確診DPN患者。對入組DPN患者進(jìn)行視覺模擬評分(VAS),凡是超過0分為PDN患者。單純DM患者:DPN癥狀、體征、神經(jīng)傳導(dǎo)功能異常三者均不存在。③自愿配合參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并急慢性感染者;②合并心、肺、肝、腎功能障礙者;③合并自身免疫性疾病者;④合并惡性腫瘤者;⑤合并其他可以引起周圍神經(jīng)病變的疾病如頸腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦血管疾病、脊髓疾病、格林-巴利綜合征、 嚴(yán)重動靜脈血管病變 (靜脈栓塞、 淋巴管炎)、(中毒性、營養(yǎng)性)周圍神經(jīng)病變、酒精性周圍神經(jīng)病(每日飲酒,持續(xù)至少1年以上,或每周1次,每次飲酒300 g以上,超過1年)。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》,所有入組對象簽署知情同意書。
1.2 研究方法
收集各組研究對象的一般資料包括:年齡、性別、糖尿病病程、有無吸煙飲酒、身高、體重、收縮壓、舒張壓,計算體質(zhì)指數(shù)(BMI),每位研究對象完成VAS量表。受試者自前一日20:00開始禁食水,次日清晨空腹采肘靜脈血,檢測白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比(采用日本希斯美康XE-5000全自動血液分析儀),空腹血糖、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白蛋白、尿酸、胱抑素,C反應(yīng)蛋白(采用德國羅氏cobas8000全自動生化(免疫)分析儀),空腹胰島素(ARCHITECT分析儀i2000SR)、高效液相交換色譜法檢測糖化血紅蛋白(日本東曹HCL-723G8分析儀),ELISA法檢測TNF(試劑購自上海江萊生物技術(shù)有限公司,酶標(biāo)分析儀:Rayto RT-6100)。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG*Flns/22.5。
1.3 統(tǒng)計分析
2.1 各組一般資料比較
各組患者收縮壓、舒張壓、體重、身高、BMI、男女比例、飲酒史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。DPN、PDN組患者年齡、病程、吸煙人數(shù)比例均明顯高于NC、DM組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。
表1 各組患者一般資料比較
注釋:a與NC組比較,P<0.05;b與DM組比較,P<0.05。
2.2 各組生化指標(biāo)比較
NC組、DM組、DPN組、PDN組患者血清TNF-α水平依次升高,各組之間比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PDN組CRP水平高于DPN組高于NC組,DPN組、PDPN組HbA1C、FIns高于DM組高于NC組。PDPN組HOMA-IR高于DM組高于NC組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。四組患者的ALB、Scr、UA、Cys-C、TC、TG、HDL、LDL、WBC、NE%水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。
表2 各組生化指標(biāo)比較
注釋:a:與NC組比較,P<0.05;b:與DM組比較,P<0.05;c:與DPN組比較,P<0.05 CRP:C 反應(yīng)蛋白;TNF-α:腫瘤壞死因子α;ALB:白蛋白;Scr:肌酐;UA:尿酸;Cys-C:胱抑素C;FPG:空腹血糖;TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;HDL:高密度脂蛋白;LDL:低密度脂蛋白;WBC:白細(xì)胞;NE%:中性粒細(xì)胞百分比;HbA1C:糖化血紅蛋白;Flns:空腹胰島素;HOMA-IR:胰島素抵抗指數(shù)
2.3 TNF與臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析
Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,TNF-α與病程、年齡、吸煙、CRP、HbA1C之間均存在明顯的正相關(guān)(rs>0,P<0.05),見表3。
表3 TNF-α與臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析
2.4 多因素logistic回歸分析PDN的危險因素
以是否PDN為因變量,分別以CRP、TNF-α、ALB、Scr、UA、Cys-C、FPG、TC、TG、HDL、LDL、HbA1C、Flns、HOMA-IR、BMI、年齡、病程、吸煙史、飲酒史為自變量,建立二元logistic回歸模型。結(jié)果顯示,CRP、TNF、HbA1C、年齡在模型中均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。將單因素分析中篩選出的影響PDN相關(guān)因素納入多因素logistic分析,發(fā)現(xiàn) TNF-α、CRP是PDN的獨立危險因素(P<0.05),見表4。
表4 影響PDPN的多因素logistic回歸分析
糖尿病痛性神經(jīng)病變是常見的、難以治療的糖尿病并發(fā)癥之一,約占DPN患者的1/3。主要表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏和一定程度的感覺缺失,應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑效果差[6]。目前認(rèn)為PDN的發(fā)生與損傷神經(jīng)的異位放電、離子通道活性改變、絲裂原活化蛋白激酶MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、脊髓背角抑制性神經(jīng)元遞質(zhì)的變化等機(jī)制相關(guān)[6-8]。根據(jù)發(fā)病機(jī)理,臨床治療往往圍繞控制血糖、血壓、血脂,營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、改善微循環(huán)及鎮(zhèn)痛治療。有研究報道TNF-α等炎性細(xì)胞因子在PDN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,它們的級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)缺血、局部神經(jīng)纖維脫髓鞘,從而引起痛覺及熱覺過敏[9]。
一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比,糖尿病患者合并DPN的TNF-α升高,DPN患者TNF-α水平越高 越容易合并痛性神經(jīng)病變,且患者血清中TNF-α水平越高,疼痛反應(yīng)越劇烈[10]。這和我們的研究結(jié)果相符。本研究發(fā)現(xiàn)NC組、DM組、DPN組、PDN組TNF-α的水平依次升高,Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)矯正年齡、病程、糖化血紅蛋白等因素后,TNF-α仍是PDN發(fā)生的獨立危險因素。
CRP主要受TNF等炎癥源性細(xì)胞因子調(diào)控[11]。本研究再次證實TNF-α與CRP呈正相關(guān),CRP是PDN獨立的危險因素。這和Herder等人之前的報告一致,即便在多變量調(diào)整后,CRP與糖尿病多神經(jīng)病和一些神經(jīng)缺陷也存在獨立且持久的關(guān)系,進(jìn)一步影響PDN的發(fā)生[12]。CRP是肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白,直接參與機(jī)體的炎癥過程[13]。糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種低度慢性亞臨床炎癥狀態(tài)[14],而疼痛性神經(jīng)病變與炎癥標(biāo)志物的進(jìn)一步增加以及神經(jīng)軸突反射減退相關(guān)[15]。因此,適度的抗炎治療對PDN患者有重要影響,然而,非甾體類抗炎藥(NSAIDs)由于其毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。因此,探索新型的、安全、有效的抗炎治療藥物是非常重要的,以TNF-α為靶點的生物制劑將成為治療PDN的熱點。
高血糖是導(dǎo)致細(xì)胞因子調(diào)控異常的主要原因,本研究發(fā)現(xiàn)HbA1C與血清TNF-α呈正相關(guān),考慮患者長期高糖狀態(tài)激活并促使巨噬細(xì)胞浸潤神經(jīng)組織從而產(chǎn)生更多TNF-α[16]。本研究還發(fā)現(xiàn)PDN組、DPN組HbA1C水平高于DM組,HbA1c影響PDN的發(fā)生。考慮與以下機(jī)制相關(guān):患者長期高血糖水平,醛糖還原酶介導(dǎo)的多元醇途徑通量增加,神經(jīng)營養(yǎng)因子減少,引起NCV下降,另一方面,高糖繼發(fā)線粒體功能障礙、?;鈮A的積累以及氧化應(yīng)激,驅(qū)動炎癥反應(yīng),多種細(xì)胞因子及趨化因子釋放包括TNF-α,引發(fā)軸突脫髓鞘變性和神經(jīng)炎癥,最終引起DPN及PDN[17]。提示糖尿病患者積極控制血糖在一定程度上可以避免PDN的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)DPN、PDN組患者年齡、病程高于DM組,考慮與患者年齡增長,病程延長,AGEs堆積,神經(jīng)組織損傷相關(guān)[6]。
本研究沒有發(fā)現(xiàn)飲酒與PDN的相關(guān)性,我們推測試驗剔除了長期大量飲酒的患者,而酒精攝入量與周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度有直接的量效關(guān)系[18],不少患者雖少量飲酒,但尚未對軸突運輸系統(tǒng)造成病理性改變[19]。當(dāng)然,這仍需進(jìn)一步的研究加以驗證。