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血清小而密低密度脂蛋白膽固醇與2型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性分析

2020-02-07 08:34范世珍周新榮于波海
關(guān)鍵詞:胰島脂蛋白脂質(zhì)

范世珍,周新榮,于波海

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳518034)

2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus,T2DM)是臨床上最常見(jiàn)的代謝性疾病,可累及全身多個(gè)器官,導(dǎo)致多種急、慢性并發(fā)癥,已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的全球性疾病。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是T2DM發(fā)病的核心機(jī)制,主要表現(xiàn)為肌肉、脂肪組織等對(duì)胰島素敏感度降低,使體內(nèi)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)較正常水平偏低,對(duì)葡萄糖的攝取減少和抑制肝臟葡萄糖輸出的作用減弱,血糖不能有效地從血液循環(huán)中移除,從而進(jìn)一步刺激胰島素的釋放,導(dǎo)致繼發(fā)性高胰島素血癥[1]。此外,T2DM患者多伴有脂質(zhì)代謝異常,不僅表現(xiàn)為脂類(lèi)數(shù)量的改變,而且發(fā)生脂蛋白“質(zhì)”的異常,出現(xiàn)低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)顆粒直徑變小[2]。已有研究表明,T2DM患者體內(nèi)LDL顆粒以小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)為主[3]。與直接測(cè)量LDL相比較,定量測(cè)定小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)水平可更精確地評(píng)估T2DM患者脂質(zhì)代謝的變化情況[4]。目前由于方法學(xué)的限制,對(duì)于sdLDL-C與糖代謝以及胰島素抵抗的相關(guān)性研究較少。本研究擬通過(guò)檢測(cè)不同糖代謝狀態(tài)人群中sdLDL-C等脂質(zhì)指標(biāo)的差異,評(píng)估sdLDL-C與IR的關(guān)系,為T(mén)2DM的治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年7月至2018年12月在我院內(nèi)分泌科門(mén)診和病房就診的患者、以及體檢中心的體檢者,依據(jù)1999年WHO提出的糖尿病診斷和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]分為三組,分別為正常糖代謝(normal glucose tolerance,NGT)組、糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)組和T2DM組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)IGT組和T2DM組的患者均為初次診斷;(2)未接受包括營(yíng)養(yǎng)、藥物、運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的任何糖尿病治療;(3)臨床資料齊全;(4)獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往服用調(diào)脂類(lèi)藥物;(2)過(guò)去6周內(nèi)曾服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARBs)、激素和口服避孕藥;(3)合并重要臟器功能障礙、惡性腫瘤、免疫性疾病、感染性疾病等;(4)合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài);(5)妊娠或哺乳婦女。最終,NGT組入組150例,IGT組138例,T2DM組152例。

1.2 研究方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 采集患者清晨空腹靜脈血5 ml,3 000 r/min離心30 min分離血清,利用BECKMAN COULTER AU5800全自動(dòng)生化分析儀立即檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、sdLDL-C和空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG),以上檢測(cè)均使用BECKMAN COULTER提供的試劑盒、定標(biāo)品和質(zhì)控品。利用羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀cobas e601測(cè)定空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS),該項(xiàng)檢測(cè)使用羅氏提供的試劑盒、定標(biāo)品和質(zhì)控品。采用離子交換高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c),該項(xiàng)檢測(cè)使用ARKRAY Factory,Inc提供的試劑和質(zhì)控品。

1.2.2其他參數(shù) (1)體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI):受試者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下,穿輕便衣服、脫鞋,由同一名護(hù)士分別測(cè)量身高和體重,然后計(jì)算BMI=體重(kg)/[身高(m)]2;(2)血壓測(cè)量:受試者安靜10 min后,取坐位,由同一名操作人員采用臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈的收縮壓(systolic blood pressure,SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure,DBP),取2次測(cè)量的平均值,如果2次測(cè)量值相差>5 mmHg,則需再測(cè)量1次,取3次測(cè)量值的平均值;(3)腰臀比(waist-hip ratio,WHR):在入院時(shí)由同一名測(cè)量人員測(cè)量患者的腰圍(腋中線(xiàn)肋弓下緣與髂脊上緣中點(diǎn)的周徑和臀圍)和臀圍(臀部的最大周徑),并計(jì)算WHR=腰圍/臀圍;(4)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者一般資料的比較三組受試者在BMI、WHR、TG、sdLDL-C、FBG、HbA1c、FINS和HOMA-IR的比較上,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),均表現(xiàn)為T(mén)2DM組高于IGT組和NGT組,以及IGT組高于NGT組。三組受試者在性別、年齡、SBP、DBP、TC、HDL-C和LDL-C等資料的比較上,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.2 相關(guān)性分析sdLDL-C與FBG、HbA1c、FINS和HOMA-IR等指標(biāo)均呈顯著正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r分別為0.334、0.266、0.378和0.413(P<0.05);TG與HOMA-IR呈顯著正相關(guān),相關(guān)系數(shù)r為0.259(P=0.023),見(jiàn)表2。

2.3 多重線(xiàn)性回歸分析以HOMA-IR為應(yīng)變量,性別、年齡、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C和sdLDL-C為自變量,采用逐步法進(jìn)行多重線(xiàn)性回歸分析,結(jié)果顯示,HOMA-IR與BMI、WHR、TG、sdLDL-C呈獨(dú)立正相關(guān),標(biāo)準(zhǔn)化偏系數(shù)β分別為0.226、0.548、0.380和0.416(P<0.05)。

3 討論

T2DM是由多種病因引起的,以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病。胰島β細(xì)胞功能障礙和IR是T2DM發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制。許多研究表明,持續(xù)的糖代謝和脂代謝紊亂所致的糖毒性和脂毒性,是引起或加重胰島β細(xì)胞功能障礙和IR的重要原因[6]。同時(shí),胰島β細(xì)胞功能障礙和IR又可以進(jìn)一步加重脂代謝紊亂,從而引起一系列的代謝性相關(guān)疾病。本研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)BG水平越高,IR程度越嚴(yán)重,說(shuō)明兩者呈線(xiàn)性關(guān)系,與鄞國(guó)書(shū)等[7]的報(bào)道結(jié)果相一致。有報(bào)道表明,即使在NGT階段時(shí),胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能即隨著FBG的升高呈下降趨勢(shì);當(dāng)發(fā)展為IGT和T2DM時(shí),可進(jìn)一步下降,表明胰島β細(xì)胞功能損傷和IR共同促進(jìn)了FBG的升高[8]。此外,慢性高血糖也可通過(guò)“葡萄糖中毒”加重IR,其主要機(jī)制在于血糖升高可激活蛋白激酶C系統(tǒng),引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素受體底物磷酸化障礙,出現(xiàn)受體功能障礙,從而減低胰島素的生物學(xué)效應(yīng),最終進(jìn)一步加重IR[9]。

表1 3組人群臨床資料、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的比較

注:*為χ2值,其余均為F值。a與NGT組比較,P<0.05;b與IGT組比較,P<0.05。

表2 脂質(zhì)代謝與胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

人體內(nèi)的脂質(zhì)代謝和糖代謝存在交互作用。IR是導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂的中心環(huán)節(jié),其機(jī)制在于隨著體內(nèi)胰島素敏感性的降低,胰島素對(duì)細(xì)胞的作用減弱,一方面內(nèi)皮細(xì)胞的脂蛋白酶被抑制,對(duì)富含TG的脂蛋白的清除作用減弱,滯留于血液循環(huán)中;另一方面促進(jìn)了脂肪分解加速,血漿游離脂肪酸(free fatty acid,F(xiàn)FA)增加,在肝臟再酯化過(guò)程中合成過(guò)多TG釋放入血,而長(zhǎng)期的高TG血癥可導(dǎo)致外周血LDL升高和HDL降低[10]。在本研究中,與NGT和IGT組相比較,T2DM組的TG和sdLDL-C水平顯著升高,與林杰等[11]的報(bào)道結(jié)果相一致,但HDL-C和LDL-C沒(méi)有顯著差異,可能與本研究的例數(shù)較少有關(guān),同時(shí)不排除受試者的年齡及病程所產(chǎn)生的偏倚所致。此外,脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)細(xì)胞具有毒性作用,即血液中FFA水平增高或細(xì)胞內(nèi)脂肪含量增多,超過(guò)了脂肪組織的儲(chǔ)存能力和其他組織對(duì)FFA的氧化能力,過(guò)多的FFA以TG的形式在非脂肪細(xì)胞中再次酯化,使得非脂肪細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂肪異味沉積,而在胰島細(xì)胞中過(guò)多沉積可進(jìn)一步加重IR[12]。

T2DM患者脂類(lèi)代謝異常除了會(huì)出現(xiàn)“量”的變化,還會(huì)發(fā)生脂蛋白“質(zhì)”的異常,即LDL顆粒直徑變小,以sdLDL為主,其潛在機(jī)制主要與高TG血癥有關(guān)[13]。在T2DM患者中,高TG可影響膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性,導(dǎo)致VLDL向HDL和LDL傳遞的TG增多,形成富含TG而缺乏TC的LDL顆粒,這種顆粒對(duì)肝酯酶的作用非常敏感,可在肝酯酶的作用下大量水解,從而形成大量sdLDL顆粒[11]。Krayenbuehl等[14]發(fā)現(xiàn),T2DM患者胰島素敏感性與LDL顆粒大小有關(guān)。在相關(guān)性分析中,我們發(fā)現(xiàn)在多種脂質(zhì)代謝指標(biāo)中,只有sdLDL-C與各種糖代謝指標(biāo)均具有顯著的正相關(guān)關(guān)系,說(shuō)明sdLDL-C是評(píng)估T2DM患者脂質(zhì)代謝紊亂,特別是IR的重要指標(biāo)。此外,相關(guān)性分析還表明,TG與sdLDL-C與IR均具有顯著相關(guān)性,也說(shuō)明sdLDL-C與IR之間的關(guān)系并不是直接通過(guò)高胰島素血癥來(lái)產(chǎn)生聯(lián)系的,而是通過(guò)影響脂質(zhì)代謝來(lái)發(fā)揮作用的。

多重線(xiàn)性回歸分析結(jié)果顯示,BMI、WHR、TG和sdLDL-C對(duì)HOMA-IR影響最大,是IR的獨(dú)立影響因素。在本研究中,無(wú)論是代表全身脂肪含量的BMI,還是代表局部脂肪含量的WHR,均與IR呈顯著正相關(guān)關(guān)系,也進(jìn)一步說(shuō)明肥胖人群容易出現(xiàn)IR,可能與肥胖者體脂含量高,其脂肪細(xì)胞肥大和增生,使得脂肪細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)目減少、活性降低,對(duì)胰島素的敏感性降低有關(guān)[15,16]。有研究發(fā)現(xiàn),高TG血癥是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,T2DM患者血清TG水平在某種程度上反映了IR的程度,其機(jī)制在于高TG長(zhǎng)期與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),阻礙了葡萄糖的氧化和利用;高TG血癥導(dǎo)致非脂肪組織細(xì)胞內(nèi)TG過(guò)渡沉積,干擾胰島素與受體的結(jié)合及結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo),降低胰島素的生物學(xué)效應(yīng)[17,18]。此外,sdLDL-C與IR呈獨(dú)立正相關(guān),說(shuō)明可通過(guò)血清sdLDL-C水平來(lái)判斷機(jī)體的IR程度。

綜上所述,sdLDL-C與T2DM患者IR具有密切相關(guān)的關(guān)系。與其他脂質(zhì)代謝指標(biāo)相比,sdLDL-C更能反映T2DM患者IR的程度,以及對(duì)脂質(zhì)代謝的影響。

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