王曉曉, 宋愛(ài)心 譯, 陳新月 審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 國(guó)際醫(yī)療部，北京 100020

妊娠期篩查HBV感染(簡(jiǎn)稱篩查)可確定有無(wú)圍產(chǎn)期母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的婦女。制訂本共識(shí)的目的是更新2009年美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)關(guān)于孕婦HBV感染篩查的建議。USPSTF需要重新確認(rèn)證據(jù)更新，以確定是否存在足夠的新證據(jù)以改變先前建議。USPSTF通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以及臨床病例管理對(duì)篩查的有效性和危害性進(jìn)行了證據(jù)審查。最終USPSTF重申其先前的結(jié)論：有力證據(jù)表明，孕婦篩查HBV感染可帶來(lái)實(shí)質(zhì)性的益處。

USPSTF建議為無(wú)明顯相關(guān)癥狀或體征的育齡期婦女提供特定的臨床預(yù)防服務(wù)。該建議是基于此服務(wù)的利弊端證據(jù)以及對(duì)利弊平衡的評(píng)估。USPSTF在此評(píng)估中沒(méi)有考慮提供服務(wù)的成本。USPSTF認(rèn)為臨床決策不僅僅依據(jù)證據(jù)，還需要考慮更多的因素，并根據(jù)具體的患者或情況做出個(gè)性化的決定。同樣，政策和覆蓋范圍的決策除了臨床利弊的證據(jù)外，還需涉及其他方面因素。

1 建議和證據(jù)總結(jié)

USPSTF建議孕婦在第一次產(chǎn)前檢查時(shí)篩查HBV感染(A級(jí)推薦)(表1、2)。

2 理論基礎(chǔ)

2.1 重要性 篩查可確定有無(wú)圍產(chǎn)期傳播風(fēng)險(xiǎn)的婦女。已有證據(jù)表明，全美分娩婦女中HBV感染率為85.8/10萬(wàn)例。近年來(lái)母體HBV感染率每年增長(zhǎng)5.5%。在嬰兒期或兒童期感染HBV的兒童更易發(fā)展為慢性感染，從而增加肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 重新確認(rèn)證據(jù) 2009年，USPSTF審查了篩查孕婦HBV感染的證據(jù)，并發(fā)布了一份A級(jí)建議。USPSTF已決定采用重新確認(rèn)審議程序來(lái)更新這一建議。USPSTF在當(dāng)前的初級(jí)保健實(shí)踐中使用重新確認(rèn)程序來(lái)建立完善的、基于證據(jù)的實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，只有非常高水平的證據(jù)才足以改變建議的等級(jí)。在審議證據(jù)時(shí)，USPSTF會(huì)考慮新證據(jù)是否具有足夠的有力性和優(yōu)質(zhì)性來(lái)改變其先前關(guān)于證據(jù)的結(jié)論。

2.3 篩查的相關(guān)檢測(cè) USPSTF先前回顧了妊娠期HBV血清學(xué)檢測(cè)的證據(jù)，認(rèn)為HBsAg血清學(xué)檢測(cè)的準(zhǔn)確性具有足夠的證據(jù)(敏感度和特異度均>98%)。

2.4 早期檢測(cè)和干預(yù)的益處 USPSTF發(fā)現(xiàn)了有力證據(jù)表明普遍產(chǎn)前篩查HBV感染大大減少了圍產(chǎn)期HBV的傳播和隨后慢性HBV感染的發(fā)展。USPSTF發(fā)現(xiàn)充分的證據(jù)表明，所有嬰兒接種乙型肝炎疫苗和對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生的嬰兒(出生時(shí))加用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，可大大降低嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 篩查和干預(yù)的危害 USPSTF針對(duì)孕婦HBV感染篩查的危害方面發(fā)現(xiàn)的證據(jù)有限，但基于篩查的高準(zhǔn)確性和預(yù)防性干預(yù)的危害性較低，故篩查的潛在危害性很小。

2.6 USPSTF評(píng)估 USPSTF非常肯定孕婦HBV感染篩查的獲益很大。

3 臨床方面的考慮

3.1 適用的患者人群 此建議適用于所有孕婦。

3.2 篩查檢測(cè) 母體HBV感染的主要篩查方法是HBsAg的血清學(xué)鑒定。不論既往是否接種乙型肝炎疫苗或既往HBsAg檢測(cè)結(jié)果陰性，每次妊娠均應(yīng)進(jìn)行篩查。

3.3 篩查間隔 在第一次產(chǎn)前檢查時(shí)應(yīng)檢測(cè)HBsAg。在入院或入住其他分娩機(jī)構(gòu)時(shí)，對(duì)于HBsAg狀態(tài)不明或有新的或持續(xù)的HBV感染危險(xiǎn)因素(如注射毒品或性傳播感染)的女性應(yīng)再次檢測(cè)HBsAg。

表1 USPSTF推薦等級(jí)定義和實(shí)踐建議

表2 USPSTF關(guān)于凈獲益的證據(jù)等級(jí)水平

3.4 干預(yù) 預(yù)防HBV感染圍產(chǎn)期傳播的干預(yù)措施包括：對(duì)所有孕婦進(jìn)行HBV篩查，然后進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于HBV陰性母親所生的嬰兒，在出生后24 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗，并在18個(gè)月前完成全程接種。對(duì)于HBV陽(yáng)性的母親，妊娠期間的病例管理包括HBV DNA病毒載量檢測(cè)以及轉(zhuǎn)診至?？票＝C(jī)構(gòu)進(jìn)行咨詢和HBV感染的醫(yī)療管理。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的母親所生的嬰兒，目前的病例管理指南包括在出生后12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG進(jìn)行預(yù)防，并在8個(gè)月前完成疫苗接種計(jì)劃，在9至12個(gè)月時(shí)進(jìn)行感染和免疫的血清學(xué)檢測(cè)。對(duì)于母親HBsAg狀況不明的嬰兒，目前病例管理指南包括在出生后12 h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗，然后應(yīng)用HBIG預(yù)防。

有新的證據(jù)表明，對(duì)HBV陽(yáng)性的急性感染女性使用替諾福韋酯，與嬰兒出生時(shí)聯(lián)合應(yīng)用HBIG預(yù)防和乙型肝炎疫苗接種，可顯著降低嬰兒HBsAg陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，近期指南建議檢測(cè)病毒載量、進(jìn)行抗病毒治療和乙型肝炎疫苗接種及應(yīng)用HBIG預(yù)防。

3.5 有用的資源 USPSTF已就篩查其他感染提出了建議，包括非妊娠期成人和青少年中的衣原體和淋病、HBV以及孕婦中的生殖器皰疹、HIV以及梅毒的篩查。美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心(CDC)提供了更多關(guān)于HBV感染的信息，包括圍產(chǎn)期傳播。

4 其他方面的考慮

4.1 實(shí)施 在美國(guó)，對(duì)妊娠女性進(jìn)行HBV感染的普遍篩查是標(biāo)準(zhǔn)的臨床程序。目前，26個(gè)州有法律規(guī)定實(shí)施產(chǎn)前HBV篩查。雖然孕婦HBV感染的篩查率在84%～88%，但在妊娠早期的篩查率較低，有60%的商業(yè)保險(xiǎn)和39%的醫(yī)療登記女性在妊娠早期進(jìn)行了篩查。71%的嬰兒在出生后3 d內(nèi)接受了乙型肝炎疫苗接種。初級(jí)保健醫(yī)生和分娩機(jī)構(gòu)必須建立有效的系統(tǒng)，以便準(zhǔn)確、及時(shí)地在孕早期進(jìn)行篩查，并將產(chǎn)婦HBsAg檢測(cè)結(jié)果傳至分娩和新生兒醫(yī)療記錄中，以實(shí)現(xiàn)最大化受益。

4.2 研究需要和差距 USPSTF已確定了需要研究的領(lǐng)域。需要繼續(xù)研究在圍產(chǎn)期HBV感染傳播風(fēng)險(xiǎn)最高的弱勢(shì)人群中有效實(shí)施病例管理的問(wèn)題。此外，需要對(duì)產(chǎn)前應(yīng)用抗病毒藥物以減少圍產(chǎn)期傳播的有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。對(duì)現(xiàn)有病例管理項(xiàng)目[例如圍產(chǎn)期乙型肝炎預(yù)防項(xiàng)目(PHBPP)]的最新數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將有助于了解項(xiàng)目實(shí)施情況和研究需要。有關(guān)于在妊娠期間應(yīng)用抗病毒治療有新的證據(jù)出現(xiàn)，需要進(jìn)一步研究如何預(yù)防圍產(chǎn)期傳播。

5 討論

5.1 疾病負(fù)擔(dān) 乙型肝炎是一種以肝臟損傷為主的病毒感染，通過(guò)與感染者的體液或血液接觸進(jìn)行傳播。在美國(guó)，慢性HBV感染的人群為85萬(wàn)～200萬(wàn)例。其中成人中的HBV感染新發(fā)病例主要是通過(guò)注射毒品或性行為傳播，但大多數(shù)HBV感染的病例是在嬰兒期或兒童期因暴露于HBV造成的慢性感染。HBV感染的另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是出生在HBV高流行地區(qū)。出生在HBV高流行地區(qū)的成年人通常在出生時(shí)就感染了HBV。在美國(guó)出生的兒童中，如果出生時(shí)因垂直傳播造成HBV感染，其主要原因是其母親有HBV感染。根據(jù)CDC的數(shù)據(jù)，2000年-2009年，每年發(fā)生800～1000例圍產(chǎn)期傳播病例(占HBV陽(yáng)性孕婦所生嬰兒的3.8%)。

自1998年以來(lái)，母體HBV感染率每年增長(zhǎng)5.5%。孕婦年齡較大、種族/民族(非西班牙裔黑人和亞洲人)、教育程度較低、較高的貧困水平和缺乏保險(xiǎn)覆蓋是女性感染HBV的危險(xiǎn)因素。

與后期感染HBV相比，在嬰兒期或兒童期感染HBV者更易發(fā)展為慢性HBV感染，并且有較差的長(zhǎng)期預(yù)后(如慢性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞癌)。80%～90%的感染嬰兒可因肝臟活動(dòng)性炎癥進(jìn)展為慢性疾病，其中30%發(fā)生在6歲之前，1%～12%發(fā)生在年齡較大的兒童或成人中。大約25%的兒童慢性感染者和15%的成人感染者將死于肝硬化或肝細(xì)胞癌(非干預(yù)的情況下)。

5.2 審查范圍 本次更新的目的是確定是否存在足夠的新證據(jù)以改變先前建議。病例管理是美國(guó)對(duì)所有HBV陽(yáng)性孕婦的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)措施。因此，USPSTF通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以及臨床病例管理對(duì)篩查的有效性和危害性進(jìn)行了證據(jù)審查。

5.3 篩查檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性 檢測(cè)母體HBV感染的初步篩查方法是HBsAg的血清學(xué)檢測(cè)。血清學(xué)免疫檢測(cè)法檢測(cè)HBsAg的敏感度和特異度均>98%。

5.4 早期發(fā)現(xiàn)和治療的有效性 目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)直接評(píng)估孕期普遍篩查HBV的益處或危害的研究。有兩項(xiàng)高質(zhì)量的觀察性研究報(bào)告了隨著時(shí)間推移的圍產(chǎn)期傳播率，結(jié)果如下:一項(xiàng)研究報(bào)道了1994年-2008年，由CDC管理的全國(guó)PHBPP項(xiàng)目中 HBV陽(yáng)性女性所生的155 081名嬰兒的病例管理結(jié)果。1994年-2008年，美國(guó)HBV陽(yáng)性女性所生嬰兒的估計(jì)數(shù)量由19 208例增加至25 600例(P<0.001)。在此期間，參加PHBPP病例管理的HBV陽(yáng)性女性所生嬰兒的比例也由42.1%增加至47.9% (P=0.002)。接受病例管理的嬰兒數(shù)量由1994年的7415例增加至2008年的12 033例(P<0.001)。研究報(bào)告了1999年-2008年出生并接受血清學(xué)檢測(cè)的嬰兒的圍產(chǎn)期傳播結(jié)果(n=55 362)。圍產(chǎn)期傳播率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著下降(P=0.001)。1999年，接受血清學(xué)檢測(cè)的嬰兒中，1.9%感染HBV；到2008年，這一比率下降至0.8% (P=0.001)。 第二項(xiàng)觀察性研究是在美國(guó)一個(gè)大型地區(qū)醫(yī)療保健系統(tǒng)中進(jìn)行的(北加州凱薩醫(yī)療機(jī)構(gòu))。病例管理項(xiàng)目報(bào)告了1997年-2010年HBV陽(yáng)性女性所生的4446名嬰兒。97%以上的嬰兒在出生后12 h內(nèi)接受了乙型肝炎疫苗接種和HBIG預(yù)防。圍產(chǎn)期傳播的總體發(fā)生率極低(0.75%)，且有下降趨勢(shì)[發(fā)生率比為0.90(95%可信區(qū)間：0.82～1.00)]。

由于病例管理項(xiàng)目實(shí)施的變化、其他干預(yù)措施(如抗病毒藥物治療)、文化或長(zhǎng)期變化(如普遍接種疫苗)、報(bào)告方法的變化以及數(shù)據(jù)收集程序的差異，這些觀察性研究所呈現(xiàn)的歷史趨勢(shì)結(jié)果存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

5.5 篩查和干預(yù)的潛在危害 目前還沒(méi)有研究表明，在懷孕期間或病例管理期間進(jìn)行普遍HBV篩查有潛在的危害。篩查的假陽(yáng)性率較低，干預(yù)措施基本沒(méi)有危害。

5.6 獲益大小的估計(jì) USPSTF使用重新確認(rèn)程序?qū)徸h了證據(jù)。USPSTF先前發(fā)現(xiàn)了充分的證據(jù)表明血清學(xué)檢測(cè)HBsAg可以準(zhǔn)確地識(shí)別HBV感染。根據(jù)美國(guó)病例管理項(xiàng)目的基礎(chǔ)證據(jù)和觀察性研究，干預(yù)措施對(duì)預(yù)防圍產(chǎn)期傳播是有效的。此外，有證據(jù)表明，隨著時(shí)間的推移，參與病例管理的女性和嬰兒的圍產(chǎn)期傳播已減少，這在整體上對(duì)健康大有裨益。因此，USPSTF重申其先前的結(jié)論，即有力證據(jù)表明，篩查孕婦HBV感染可帶來(lái)實(shí)質(zhì)性益處。

5.7 回應(yīng)公眾意見(jiàn) 2019年1月8日-2019年2月4日，本建議聲明草案在USPSTF網(wǎng)站上公開(kāi)征求意見(jiàn)。大多數(shù)評(píng)論都希望獲得更多關(guān)于抗病毒治療的信息。作為回應(yīng)，USPSTF增加了關(guān)于抗病毒治療有效的新證據(jù)的信息，但關(guān)于臨床方面的考慮以及尚未滿足的其他研究需求有待進(jìn)一步的研究。

6 重新確認(rèn)USPSTF先前的建議

本建議是對(duì)USPSTF 2009年建議聲明的重新確認(rèn)。2009年，USPSTF對(duì)篩查孕婦HBV感染的證據(jù)進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)篩查的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊端。對(duì)于目前的建議，USPSTF進(jìn)行了一項(xiàng)有針對(duì)性的審查，以尋找關(guān)于篩查的利弊的實(shí)質(zhì)性新證據(jù)，并確定孕婦HBV感染篩查的獲益仍然很好。USPSTF沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可能會(huì)改變其建議的實(shí)質(zhì)性新證據(jù)，因此，重申篩查孕婦HBV感染的建議。

7 其他建議

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)建議，在最早期的產(chǎn)前檢查中對(duì)每位孕婦，通過(guò)HBsAg血清學(xué)檢測(cè)進(jìn)行HBV篩查。這些檢查應(yīng)被指定為“產(chǎn)前檢查”。HBsAg陽(yáng)性的孕婦應(yīng)進(jìn)一步接受HBV DNA檢測(cè)。CDC免疫規(guī)范咨詢委員會(huì)同樣建議在早期產(chǎn)前檢查中(如在妊娠前3個(gè)月)對(duì)所有孕婦進(jìn)行HBsAg檢測(cè)，并對(duì)HBsAg檢測(cè)呈陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)。美國(guó)家庭醫(yī)生學(xué)會(huì)建議孕婦在第一次產(chǎn)檢時(shí)篩查HBV感染。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議通過(guò)檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，對(duì)所有孕婦進(jìn)行篩查。