侯藝輝，劉騰飛，趙曉青，張繚云

1 山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001； 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科，太原 030001

慢性丙型肝炎(CHC)是由一種HCV感染引起的慢性肝病，傳播方式主要有血液或血制品、性接觸及母嬰傳播[1]。CHC臨床癥狀一般較輕微，常被患者忽視，導(dǎo)致病情被延誤，進(jìn)展為肝硬化和肝癌，嚴(yán)重威脅人類健康。直接抗病毒藥物 (DAAs)的上市，使CHC治療發(fā)生了劃時(shí)代的改變，我國DAAs獲批上市較晚，藥物應(yīng)用于臨床時(shí)間短，臨床數(shù)據(jù)有限，有些潛在不良反應(yīng)尚未發(fā)現(xiàn)。本研究旨在觀察不同DAAs聯(lián)合方案對1b型HCV感染者及丙型肝炎代償期肝硬化患者臨床結(jié)局的影響，為后續(xù)抗病毒治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2018年1月-2018年12月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染科就診的CHC患者及丙型肝炎代償期肝硬化(compensatory liver cirrhosis，CLC)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者的診斷均符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，即抗-HCV及HCV RNA 陽性；(2)HCV基因分型為1b型；(3)接受 DAAs 抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)DAAs治療前確診為失代償期肝硬化、肝癌或合并有其他惡性腫瘤的患者；(2)有心臟疾病尤其是伴有心律失常并應(yīng)用胺碘酮的患者；(3)半年內(nèi)有干擾素治療史；(4)同時(shí)應(yīng)用與DAAs有相互作用并影響DAAs代謝的藥物，例如抗結(jié)核藥、抗癲癇藥。該研究方案經(jīng)由山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批[批號：(2013)倫審字(62)號]，患者均簽署知情同意書。

1.2 DAAs方案選擇原則 根據(jù)患者治療前肝功能、腎功能及并發(fā)癥所用藥物，注意藥物間相互作用(drug-drug interactions，DDIs)而選擇相應(yīng)抗病毒方案進(jìn)行治療。(1)DAAs方案：基于當(dāng)時(shí)已獲批DAAs藥物的可選方案，1b型患者可選方案有索磷布韋聯(lián)合維帕他韋(SOF+VEL)，艾爾巴韋格拉瑞韋片(EBR+GZR)，奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋(OBV+DSV)，索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋(SOF+DCV)，索磷布韋聯(lián)合利巴韋林(SOF+RBV)方案；(2)肝功能：在肝功能正?；虼鷥斊诟斡不颊咧袘?yīng)用含蛋白酶抑制劑(proteasome inhibitor，PI)的藥物，需密切監(jiān)測ALT、TBil等指標(biāo)變化，注意藥物引起肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)；(3)腎功能：由于SOF及其主要代謝物通過腎臟代謝，腎功能不全時(shí)會引起血藥濃度的改變，故對腎功能不全者，在慢性腎臟病4期、5期以及尿毒癥患者中，避免使用含SOF的方案[3-4];(4)DDIs：對于因合并癥同時(shí)用藥的患者，查找HCV藥物相互作用表，選用較合理的方案，因SOF與RBV均不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶類代謝，故SOF+RBV方案潛在DDIs風(fēng)險(xiǎn)較?。蝗绾喜⒂盟帍?fù)雜或病史、用藥史不明確時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用OBV+DSV方案[5]。

根據(jù)上述方案選擇原則，該研究共納入基因1b型HCV感染者115例，其中CHC患者91例，28例采用SOF+VEL方案，21例采用EBR+GZR方案，16例采用OBV+DSV方案，13例采用SOF+DCV方案，13例采用SOF+RBV方案；CLC患者24例，15例采用SOF+VEL方案，4例采用EBR+GZR方案，5例采用SOF+DCV方案，(SOF+RBV方案療程24周，其余方案療程均為12周)。

1.3 觀察指標(biāo) 患者治療前進(jìn)行HCV基因分型(采用PCR-測序法，試劑購自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，檢測儀器：基因測序儀ABI3500-DX，性能指標(biāo)：(1)檢測范圍5×103IU/ml～5×108IU/ml；(2)最低檢出量：5×103IU/ml，按說明書操作)。收集入選患者治療過程中血清 HCV RNA(采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，試劑購自蘇州天隆生物科技有限公司，檢測下限50 IU/ml)、血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白、血脂血糖、腎功能等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 主要療效指標(biāo)：超快速病毒學(xué)應(yīng)答率(super rapid virological response，SRVR)：抗病毒治療1周HCV RNA不可測；快速病毒學(xué)應(yīng)答率(rapid virological response，RVR)：抗病毒治療4周時(shí)HCV RNA不可測；完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(complete early virological response，cEVR)：治療第12周時(shí)HCV RNA不可測；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(sustained virological response，SVR)：治療結(jié)束后12周時(shí)HCV RNA不可測，表示為SVR12。次要療效指標(biāo)：ALT/AST復(fù)常率。

1.5 DAAs不良反應(yīng) 詢問并記錄患者治療過程中是否有頭痛、腹瀉、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生，并詳細(xì)記錄其發(fā)生的頻率和程度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 91例CHC患者中14例患者合并高血壓(5例服用硝苯地平緩釋片、7例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、2例服用依那普利)，1例患者合并輕度腎功能不全，1例患者合并產(chǎn)后抑郁癥[同時(shí)服用喹硫平50 mg(1次/d)]和鹽酸氟西汀分散片20 mg(1次/d)，根據(jù)藥理作用，之后減喹硫平至25 mg]。24例CLC患者中4例患者合并高血壓(1例服用苯磺酸左旋氨氯地平片、1例服用依那普利、2例服用氫氯噻嗪片)，3例患者合并輕度腎功能不全。115例患者基線特征見表1。

表1 患者基線特征

2.2 病毒學(xué)應(yīng)答情況 115例患者無論HCV RNA的基線水平、采用何種DAAs抗病毒方案，總療效為：在DAAs治療1周時(shí)患者獲得SRVR達(dá)90.4%，治療4周時(shí)RVR率達(dá)98.2%，治療12周時(shí)cEVR率達(dá)100%，治療結(jié)束后12周SVR12達(dá)100%。不同抗病毒治療方案在治療1周及4周時(shí)HCV RNA陰轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 生化學(xué)應(yīng)答

2.3.1 DAAs治療對肝功能的影響 115例患者經(jīng)DAAs抗病毒治療12周，109例(94.8%)肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，未見有異常升高。不同抗病毒方案均可明顯改善患者肝功能，不同抗病毒方案組間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3) 。

進(jìn)一步分析顯示，對于使用較多的SOF+VEL抗病毒方案(CHC組28例，CLC組15例)，2組患者治療前后的肝功能(ALT)復(fù)常率分別為89.3%(25例)、80.0%(12例)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.14，P>0.05)。

表3 不同抗病毒方案治療12周肝功能復(fù)常率比較[例(%)]

對含PI方案的患者(n=37)治療前后的肝功能水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者治療前ALT為(73.19±24.44)U/L，AST為(45.48±15.36)U/L，治療12周時(shí)ALT為(27.22±8.56)U/L，AST為(21.48±6.60)U/L，結(jié)果顯示治療前后ALT、AST差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為5.80、5.37，P值均<0.05)。

2.3.2 DAAs治療對腎功能的影響 經(jīng)DAAs抗病毒治療12周，CHC患者血肌酐為(69.38±19.27)μmol/L，CLC患者血肌酐為(60.13±9.45)μmol/L，與治療前相比未見有明顯升高或降低，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.32、0.56，P值均>0.05)。

2.4 DAAs治療期間不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況 1例患者采用SOF+RBV治療1個(gè)月時(shí)，因發(fā)生溶血而出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染，后改用SOF+DCV；1例患者服用OBV+DSV時(shí)出現(xiàn)全身皮疹而改用EBR+GZR；其余不良反應(yīng)輕微，出現(xiàn)2例惡心，1例頭暈，1例心悸，所有患者沒有因不良反應(yīng)而退出治療。

3 討論

HCV感染影響了全世界1.3～1.5億人，是肝硬化和肝癌的主要病因[6]，抗病毒治療清除HCV是治療的關(guān)鍵措施[7]。自2017年DAAs在我國上市以來，口服抗病毒以其方便、副作用小、短療程等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用。丙型肝炎基因分為6型[8]，在我國，除4型外，其余基因型病毒感染均有分布，且有明顯地域差異，全國感染HCV的基因型以1b型(56.8%)與2型(24.1%)為主，山西省丙型肝炎基因型分布與國內(nèi)大致相同，以基因1b型為主[9]。

本研究結(jié)果顯示，無論何種抗病毒方案，均可獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答，其SRVR為76.9%～95.3%，SVR12均為100%。SOF+RBV療程24周，雖然統(tǒng)計(jì)12周時(shí)HCV RNA已經(jīng)陰轉(zhuǎn)，但為了鞏固療效，患者仍按指南完成24周療程，并計(jì)算其SVR12，與其他組別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。此外，本研究結(jié)果與諸多相關(guān)真實(shí)世界研究[10-12]結(jié)果相符，例如來自我國香港地區(qū)一項(xiàng)94例基因1b型CHC患者應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV方案的真實(shí)世界數(shù)據(jù)[12]顯示，其SVR12達(dá)100%，并無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

表2 不同抗病毒方案治療1周、4周、12周及結(jié)束后12周時(shí)HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較[例(%)]

注：“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)。

丙型肝炎慢性化率高，很多未經(jīng)抗病毒治療的患者出現(xiàn)肝病進(jìn)展甚至發(fā)生肝硬化或肝癌。許多患者除患丙型肝炎外，還同時(shí)患有其他疾病，導(dǎo)致用DAAs抗病毒治療時(shí)合并用藥的機(jī)會增加，DDIs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。相關(guān)研究[5]指出，復(fù)合制劑發(fā)生DDIs的概率明顯高于單藥治療；單藥中，SOF發(fā)生DDIs的風(fēng)險(xiǎn)最低，而3D方案中包含P-gp和(或)細(xì)胞色素P450 3A4的酶底物及抑制劑，最易發(fā)生DDIs；其次是Daclatasvir以及Ledipasvir[13]。本研究中在治療前充分評估DDIs，盡量規(guī)避已知的DDIs，治療過程中未出現(xiàn)DDIs。

丙型肝炎治療經(jīng)常遇到的問題是藥物對肝、腎功能的影響。個(gè)別DAAs會對肝、腎功能產(chǎn)生不同程度的影響[6,14]，本研究分別分析了含PI方案和SOF方案的DAAs治療前后肝腎功能指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示DAAs抗HCV療效顯著，治療后患者肝功能指標(biāo)明顯改善，也沒有發(fā)生肝功能惡化的情況，而對患者腎功能指標(biāo)的分析顯示，DAAs治療后對腎功能正常的患者無明顯影響。

本研究結(jié)果顯示，DAAs治療過程中不良事件較少且輕微，但選擇方案時(shí)應(yīng)注意到PI對肝損傷的副作用、SOF對腎功能的要求以及DDIs，避免臨床不良反應(yīng)的發(fā)生，在此提醒醫(yī)師在治療過程中仍應(yīng)給予更多的關(guān)注，尤其是發(fā)生需要改變原治療方案的不良事件，如溶血等。

本研究所有患者均未發(fā)生病毒學(xué)或病情反彈，雖留取了患者治療前的標(biāo)本，因沒有出現(xiàn)療效不佳或復(fù)發(fā)患者，故均未做基線耐藥監(jiān)測。

綜上所述，本研究根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)承受能力、個(gè)性化選擇不同DAAs治療方案，對基因1b型CHC及CLC患者的治療均可獲得滿意的SVR，并且能顯著改善患者肝功能，不良反應(yīng)少且輕微、可逆。提示上述幾種DAAs治療在我國基因1b型CHC患者均可獲得滿意的病毒學(xué)應(yīng)答及生化指標(biāo)的改善。鑒于本文為隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，基于有限的樣本量，結(jié)論仍需臨床真實(shí)世界研究進(jìn)一步驗(yàn)證。