蔣 琪，周 瑋 譯，鄒多武，李兆申 審校

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200433；2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200025

胰腺癌是一種罕見的癌癥，年齡校正的年發(fā)病率為12.9例/10萬人年。然而，胰腺癌的預(yù)后很差，死亡率為11例/10萬人年。盡管其發(fā)病率很低，但胰腺癌是美國癌癥死亡的第三大常見原因。由于胰腺癌發(fā)病率上升，以及其他類型癌癥早期篩查和治療技術(shù)的改進，胰腺癌可能即將成為美國癌癥死亡的第二大原因。制訂本共識的目的是更新2004年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)關(guān)于胰腺癌的篩查建議。USPSTF回顧了胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險，胰腺癌篩查試驗的準確性，篩查檢出或?qū)o癥狀胰腺癌患者治療的獲益和風(fēng)險等方面的證據(jù)。USPSTF認為目前沒有證據(jù)表明對胰腺癌篩查或者對篩查檢出患者的治療可以改善疾病相關(guān)的發(fā)病率、死亡率或全因死亡率。有充足證據(jù)表明在無癥狀成年人中篩查胰腺癌基本沒有獲益。有充足證據(jù)表明胰腺癌篩查和對篩查檢出患者進行治療的風(fēng)險至少在中度以上。USPSTF重申了先前的結(jié)論，在無癥狀成人中篩查胰腺癌的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險。最終，USPSTF建議不對無癥狀成人進行胰腺癌篩查(D級推薦)(表1、2)。

USPSTF主要就沒有明顯相關(guān)體征或癥狀的人群提供特定預(yù)防保健措施的有效性提供建議。USPSTF基于預(yù)防措施的獲益和風(fēng)險及評估二者之間的平衡做出推薦建議。在評估預(yù)防措施的過程中成本不在考慮范圍內(nèi)。USPSTF認為臨床決策的影響因素包括但不限于證據(jù)。臨床醫(yī)生應(yīng)該了解證據(jù)，但要根據(jù)具體患者或情況作出個體化的決策。USPSTF同樣指出政策和醫(yī)保決策也是重要的影響因素。

1 基本理論

1.1 重要性 根據(jù)2009年-2015年“監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果計劃”的數(shù)據(jù)，胰腺癌的5年整體生存率為9.3%，生存率取決于確診時的疾病階段。局限性胰腺癌的5年生存率為37.4%；當出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移時，5年生存率為12.4%；如果出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，則5年生存率降至2.9%。早期的外科手術(shù)干預(yù)是最有可能提高生存率的治療方式，但是大多數(shù)病例在確診時已經(jīng)是晚期，此時手術(shù)切除已經(jīng)意義不大。由于胰腺癌發(fā)病率不斷上升，加上其他類型癌癥早期篩查和治療的進展，胰腺癌可能很快成為美國第二大癌癥死亡原因。

2019年，預(yù)計將有56 770人被診斷為胰腺癌，45 750人死于胰腺癌。85%～90%確診胰腺癌的患者沒有已知的胰腺癌家族審史或遺傳性腫瘤綜合征，5%～10%的患者有家族史，3%～5%的患者有遺傳性腫瘤綜合征(如P-J綜合征)。胰腺癌家族史是指至少有2名1級親屬患病，一個人的家族風(fēng)險程度取決于患病親屬的數(shù)量。

1.2 修訂過程 2004年，USPSTF回顧了對無癥狀成年人進行胰腺癌篩查的證據(jù)，并給出D級推薦的建議。USPSTF決定重新審查修訂，更新此建議。USPSTF對現(xiàn)有的A或D級建議進行重新審查，只有高級別的證據(jù)才能改變建議等級。在證據(jù)審查過程中，只有新證據(jù)有足夠的強度和質(zhì)量才能改變既往的建議。

1.3 篩查方法 USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)基于影像學(xué)的篩查方式[CT、MRI或超聲內(nèi)鏡檢查(EUS)]對胰腺癌診斷準確性的證據(jù)。

1.4 發(fā)現(xiàn)和早期治療的獲益 USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)對胰腺癌進行篩查或?qū)Y查檢出患者的治療能改善疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率或全因死亡率的證據(jù)。由于普通人群胰腺癌發(fā)病率低，目前篩查試驗準確性差，即使早期治療預(yù)后仍然不理想，USPSTF認為有足夠證據(jù)表明對無癥狀成年人進行篩查基本沒有獲益。當直接證據(jù)有限，缺乏或限于特定人群或臨床情景時，USPSTF可能會對獲益或風(fēng)險的大小設(shè)定概念上的上限或下限。

1.5 發(fā)現(xiàn)和早期治療的風(fēng)險 考慮到假陽性結(jié)果和治療風(fēng)險等潛在風(fēng)險，USPSTF發(fā)現(xiàn)了充足的間接證據(jù)，表明對胰腺癌進行篩查和對檢出患者進行治療的風(fēng)險在中度以上。

1.6 USPSTF評估 在重審修訂過程中，USPSTF認為目前沒有新證據(jù)可以改變既往D級推薦的建議，重申既往結(jié)論，無癥狀成人進行胰腺癌篩查的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險。

2 臨床注意事項

2.1 適用人群 該建議適用于無癥狀成年人，無已知高危因素。該建議不適用于有遺傳性腫瘤綜合征(如P-J綜合征、遺傳性胰腺炎)或胰腺癌家族史的高危人群。

表1 USPSTF推薦等級定義和實踐建議

表2 USPSTF關(guān)于凈獲益的證據(jù)等級水平

注：USPSTF將確定性定義為“USPSTF評估預(yù)防措施凈效益的可能性是正確的”。凈獲益定義為在普通人群進行預(yù)防措施的獲益減去危害。USPSTF根據(jù)目前可用于評估預(yù)防措施凈獲益的所有證據(jù)的性質(zhì)來確定證據(jù)水平。

2.2 風(fēng)險評估 有特定的遺傳性腫瘤綜合征或胰腺癌家族史的人群是胰腺癌高危人群，該建議不適用于高危人群。其他因素如新發(fā)糖尿病、既往糖尿病、高齡、吸煙、肥胖或慢性胰腺炎病史等，會在較小程度上增加患胰腺癌的風(fēng)險。USPSTF將無癥狀且有其他危險因素的人視為普通人群的一部分，并將其納入本建議。

2.3 篩查試驗 USPSTF不推薦普通人群接受任何胰腺癌篩查試驗。CT、MRI、EUS等影像學(xué)方法已經(jīng)作為篩查方法用于對具有遺傳性腫瘤綜合征或胰腺癌家族史的高危人群篩查研究中。目前尚沒有確切可靠的早期胰腺癌生物學(xué)標志物。

2.4 治療或干預(yù)措施 在確診時如果被認為是可切除的胰腺癌，推薦的治療方式通常為手術(shù)治療，常見的術(shù)式有胰十二指腸切除術(shù)、胰腺全切或胰體尾切除術(shù)。根據(jù)癌癥分期和其他因素，可以推薦新輔助化療或輔助化療。

3 其他建議

研究需要和差距：需要開發(fā)對胰腺癌及高級別上皮內(nèi)瘤變具有高度敏感性和特異性的篩查試驗。需要開展胰腺癌癌前病變進展為胰腺癌的流行病學(xué)及其自然病史的相關(guān)研究，包括癌前病變進展為胰腺癌可能性的研究。

對有胰腺癌家族史和遺傳性腫瘤綜合征的高危人群進行胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險是目前熱門的研究領(lǐng)域。該領(lǐng)域需要不斷的研究，以制訂明確有效的篩查策略，并確定在高危人群中進行篩查的益處(如改善臨床預(yù)后)和風(fēng)險。如果在高危人群發(fā)現(xiàn)篩查的獲益大于風(fēng)險，有必要對胰腺癌風(fēng)險增高的人群(如成人新發(fā)糖尿病)進行篩查。改善風(fēng)險分層的研究也可能有助于促進胰腺癌篩查領(lǐng)域的研究。

此外，胰腺切除術(shù)有很高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，進展期胰腺癌患者無手術(shù)機會，預(yù)后極差。為了提高胰腺癌的長期生存率并減少治療并發(fā)癥，不同分期胰腺癌的最佳治療方式還需進一步研究。

4 討論

4.1 疾病負擔(dān) 早期手術(shù)干預(yù)是最有可能改善胰腺癌患者生存率的治療方法。然而，大多數(shù)胰腺癌患者都是在進展期發(fā)現(xiàn)的，此時手術(shù)并不能改善患者的生存率。其發(fā)病率和死亡率都在逐年上升。

4.2 綜述范圍 為了更新2004年胰腺癌篩查建議，USPSTF對胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險，胰腺癌篩查試驗的準確性以及對篩查檢出患者或無癥狀胰腺癌患者進行治療的獲益和風(fēng)險進行了系統(tǒng)回顧。USPSTF分析了對有胰腺癌家族史的高危人群進行篩查的研究，以確定這一證據(jù)是否有助于為普通人群中進行胰腺癌篩查的建議提供借鑒。

4.3 篩查試驗的準確性 USPSTF未發(fā)現(xiàn)關(guān)于CT、MRI或EUS作為胰腺癌篩查試驗的敏感性和特異性的研究。USPSTF發(fā)現(xiàn)了13項胰腺癌篩查的隊列研究，研究對象主要為高家族風(fēng)險人群(n=1317)，研究報道了使用CT、MRI或EUS進行篩查的診斷率。其中1項研究同時納入了161名無已知家族史或遺傳風(fēng)險的參與者，該組受試者未查出罹患胰腺癌。在所有研究中的高危參與者中，共篩查出18例胰腺癌患者，比例為15.6‰。該數(shù)據(jù)是否適用于低胰腺癌風(fēng)險人群尚不確定，在胰腺癌發(fā)病率較低的人群中篩查的結(jié)果可能會更低。另一個重要考量是在低危人群中使用的任何篩查試驗都可能出現(xiàn)較低的陽性預(yù)測值和較高的假陽性率。

4.4 早期診斷及治療的價值 USPSTF未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于胰腺癌篩查獲益的研究，也未發(fā)現(xiàn)關(guān)于對篩查檢出患者以及對無癥狀胰腺癌患者進行治療可以獲益的研究。

在13項對高危家族史人群篩查的隊列研究中，共有57例檢出患者接受了胰腺手術(shù)治療，其中14例確診為胰腺癌，38例有癌前病變(導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、胰腺上皮內(nèi)瘤變或二者均有)，5例患有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肝臟增生或良性漿液性囊腺瘤。目前尚不清楚癌前病變(特別是低級別上皮內(nèi)瘤變)進展為浸潤癌的風(fēng)險，因此還不能評估篩查和手術(shù)切除該類病變的潛在獲益和風(fēng)險。胰腺上皮內(nèi)瘤變很常見，并且大多數(shù)病例不會發(fā)展成癌癥。在其中2項研究中，因胰腺癌以外的原因而切除的胰腺中有26%～54%的胰腺由于這種病變。另有一項回顧性研究在總結(jié)了美國3個癌癥中心手術(shù)切除導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤的經(jīng)驗后，發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤治療的國際共識指南標準對預(yù)測高級別上皮內(nèi)瘤變或浸潤癌具有高敏感性(98.4%)，但特異性只有14.8%。這些數(shù)據(jù)表明在普通人群中進行篩查可能導(dǎo)致過度診斷和過度治療。

在高危人群的篩查研究中，共檢出18例胰腺癌患者。如上文所述，14例患者經(jīng)手術(shù)確診，其余4例為無手術(shù)機會的進展期患者。12例(66.7%)患者為 Ⅰ 期、 Ⅱ 期，或被歸類為“可切除”。在18例胰腺癌患者中，有長期隨訪結(jié)果的僅有10例，其中5例在隨訪12～63個月時仍存活，有2例發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。因為隨訪結(jié)果不完整且病例數(shù)較小，該數(shù)據(jù)有明顯的局限性。USPSTF未發(fā)現(xiàn)將篩查人群與未篩查人群的健康結(jié)局相對照以評估篩查價值的相關(guān)研究。另外，這些結(jié)果對低風(fēng)險人群的適用性尚不確定。

4.5 早期診斷和治療的潛在風(fēng)險 USPSTF回顧了10項對高危人群進行胰腺癌篩查的隊列研究，來評估篩查及治療的潛在風(fēng)險。在2項評估篩查的社會心理危害的研究中(n=271)，大多數(shù)受試者全程表現(xiàn)出正常水平的擔(dān)憂或焦慮。一項研究表明，對比基線水平和篩查3個月后，胰腺癌風(fēng)險、焦慮和普通痛苦的感知水平?jīng)]有明顯變化。也有研究認為，相比于基線水平，隨著時間的推移，受試者的癌癥焦慮量表評分有所下降。

8項研究報道了篩查操作相關(guān)的風(fēng)險。在1項研究中，216例受試者接受EUS篩查，其中55例(25.5%)出現(xiàn)輕度術(shù)后疼痛，13例(6%)出現(xiàn)麻醉相關(guān)并發(fā)癥。另有2項以經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影作為篩查方式的研究，共有150人參與，15例患者(10%)出現(xiàn)了急性胰腺炎，其中9例需要住院治療。其余6項研究未發(fā)現(xiàn)篩查相關(guān)的風(fēng)險?，F(xiàn)有研究中，關(guān)于篩查風(fēng)險發(fā)生率的報道并不一致。

6項共包含了32例患者的研究分析了手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險。一項研究報告了1例患者在術(shù)后11個月發(fā)生肝空腸吻合口狹窄，另有1例患者術(shù)后并發(fā)癥不明。在另一項研究中，報告了2例術(shù)后瘺和3例糖尿病，其余4項研究未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。

胰腺切除術(shù)有很高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。關(guān)于手術(shù)風(fēng)險的額外資料可以從非專門針對篩查者進行的研究中獲得。德國一項對428例接受胰腺切除術(shù)(主要是胰十二指腸切除術(shù))的患者進行的研究顯示，并發(fā)癥發(fā)生率為33.6%。2003年美國的一項研究認為，胰腺腫瘤切除術(shù)后圍術(shù)期病死率為4.6%，另一項美國研究，納入了2007-2010年接受胰腺切除術(shù)的21 482例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d的病死率為3.7%。

4.6 篩查凈獲益的評估 USPSTF認為此次對現(xiàn)有證據(jù)進行了重新審查評估，但沒有發(fā)現(xiàn)提示胰腺癌篩查獲益的新證據(jù)。并且USPSTF認為有充足證據(jù)表明胰腺癌篩查及檢出患者治療至少有中等程度的風(fēng)險。因此USPSTF重申先前的結(jié)論，無癥狀成人胰腺癌篩查的潛在獲益未超過潛在風(fēng)險。

4.7 對公眾意見的回應(yīng) 2019年2月5日-3月4日，該建議聲明的草擬版本在USPSTF網(wǎng)站上發(fā)布，以征詢公眾意見。作為對公眾意見的回應(yīng)，USPSTF增加了胰腺癌患者存活率的數(shù)據(jù)，有關(guān)胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤管理的共識指南的信息，以及這些指南在預(yù)測胰腺癌或高級別上皮內(nèi)瘤變方面的準確性(即敏感性和特異性)，也提供了胰腺癌高風(fēng)險家族史人群篩查研究的長期隨訪數(shù)據(jù)。部分評論建議USPSTF對有家族性胰腺癌或遺傳性腫瘤綜合征病史的高危人群提供篩查建議。對此，USPSTF表明這些群體并不在本建議的范圍內(nèi)，并且該建議不適用于這些人群。

5 重申USPSTF既往的建議

該建議重申了USPSTF 2004年反對在無癥狀成年人中篩查胰腺癌的建議聲明。2004年，USPSTF回顧了胰腺癌篩查的證據(jù)，得出的結(jié)論是胰腺癌篩查的風(fēng)險超過了任何潛在的獲益。為了此項建議，USPSTF進行了一項評估胰腺癌篩查的獲益和風(fēng)險新證據(jù)的系統(tǒng)綜述。USPSTF沒有發(fā)現(xiàn)可以改變該意見的新的實質(zhì)性證據(jù)，因此重申了其反對在無癥狀成年人中篩查胰腺癌的建議。

6 其他建議

目前尚無組織建議普通人群中的無癥狀成年人進行胰腺癌篩查。美國胃腸病學(xué)會僅推薦在明確的高危人群(例如，患有胰腺癌相關(guān)遺傳綜合征的人群，家族性胰腺癌患者的一級親屬)中進行監(jiān)測，并建議要在經(jīng)驗豐富、有一定科研能力的醫(yī)學(xué)中心進行篩查。