高天昊 姜從玉 孫莉敏 白玉龍

摘 要 目的：探究不同rTMS治療方案對腦卒中后上肢運(yùn)動功能障礙的影響。方法：納入60 例腦卒中后上肢運(yùn)動功能障礙患者，隨機(jī)分成對照組，1 Hz治療組和10 Hz治療組，每組患者都進(jìn)行15次治療。治療前后進(jìn)行相關(guān)功能及電生理評估。結(jié)果：56例受試者完成全部治療和評估。治療前三組受試者的一般情況及評估無顯著差異，治療后，三組受試者的運(yùn)動功能和日常生活活動能力都較治療前顯著提高；但三組間在運(yùn)動功能和日常生活活動能力改善上并無顯著差異?；紓?cè)MEP的引出率在rTMS治療組中較對照組有顯著改善，高頻組和低頻組間無顯著差異。結(jié)論：rTMS對腦卒中后上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)有一定的促進(jìn)作用，高頻可能有更大的促進(jìn)作用。

關(guān)鍵詞 腦卒中 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 上肢運(yùn)動功能 恢復(fù)

中圖分類號：R741.05； R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2020）01-0015-04

Effect of different frequency of rTMS on the recovery of upper limb motor function in stroke patients*

GAO Tianhao1，2**， JIANG Congyu2， SUN Limin2， BAI Yulong2***（1. Department of Rehabilitation Medicine， Shanghai Third Rehabilitation Hospital， Shanghai 200436， China； 2. Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of different rTMS protocols on the recovery of upper limb motor function in stroke patients. Methods： Sixty stroke patients were enrolled and divided into a control group， a low frequency （1 Hz） group and a high frequency （10 Hz） group based on a randomized number table. All the patient received 15 sessions training. Clinical and electric physiological evaluations were done before and after treatment. Results： Fifty-six participants completed all the training and follow-up. There were no significant differences at baseline among the three groups. After training， motor function and activity of daily life were significantly improved within these groups but there were no significant differences among the three groups. The induce rate of motor evoked potential was increased in the rTMS group compared with those in the control group but there were no significant differences between 1 Hz and 10 Hz groups. Conclusion： rTMS can improve the recovery of upper limb motor function in stroke patients and high frequency rTMS may have better effect.

KEy WORDS Stroke； rTMS； motor function of upper limb； recovery

腦卒中是一類常見病和多發(fā)病，具有較高的發(fā)病率和致殘率，部分患者會遺留有終生殘疾，給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。腦卒中后的功能障礙以運(yùn)動障礙最為常見，一般而言，經(jīng)過系統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練后，下肢的功能恢復(fù)基本能滿足患者生活需要，而上肢的功能恢復(fù)一般不甚理想[2]，因此，需要進(jìn)一步探索更為有效的治療方式來促進(jìn)腦卒中患者上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）基礎(chǔ)上發(fā)展起來的神經(jīng)電生理技術(shù)[3]，其作用原理是通過強(qiáng)大的瞬間磁場產(chǎn)生感應(yīng)電流，使腦組織局部神經(jīng)元發(fā)生去極化，從而產(chǎn)生功能區(qū)相對應(yīng)的生理效應(yīng)并可持續(xù)到刺激停止后的一段時間，具有無創(chuàng)、無痛苦的特點(diǎn)。rTMS最早應(yīng)用于精神科，但目前其在腦卒中患者中的應(yīng)用研究日趨增多[4]。目前既有研究認(rèn)為低頻rTMS治療有促進(jìn)腦梗死后上肢運(yùn)動功能恢復(fù)的作用[5]，也有研究認(rèn)為高頻rTMS治療能有效促進(jìn)腦卒中后上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)[6]。但是何種治療方案對于腦卒中患者上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)更好，目前還沒有定論，在安全性治療參數(shù)和評定指標(biāo)上也沒有公認(rèn)的結(jié)果[7]。

因此，在本研究中，課題組將通過給予腦卒中患者不同頻率的rTMS治療，比較其促進(jìn)上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)的情況，進(jìn)而提供一定的數(shù)據(jù)證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床治療的實(shí)施，提升康復(fù)治療效率，促進(jìn)腦卒中后患者上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象為腦卒中后的患者，共納入了60例，納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2010年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議擬定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；病程大于1月，小于6月；年齡30～80歲；手臂動作測試量表（action research arm test，ARAT）40分以下，中重度手功能障礙；聽覺、理解功能基本正常，能配合檢查和治療；有較好的康復(fù)欲望和良好的家庭支持。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的活動性肝病、肝腎功能不全、充血性心力衰竭、惡性腫瘤、呼吸功能衰竭患者；有癲癇病史或有癲癇發(fā)作高危因素；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙患者，不能配合治療者；無法隨訪者。

所有的受試者在入組時都簽署知情同意書，本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號為（2017）臨審第（226）號。

1.2 分組

本研究應(yīng)用隨機(jī)化數(shù)字表將所納入的受試者分為三組，分別是常規(guī)康復(fù)治療組、低頻rTMS治療組和高頻rTMS治療組，每組20例，低頻rTMS治療組和高頻rTMS治療組在常規(guī)系統(tǒng)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，額外接受rTMS治療。

1.3 干預(yù)方法

本研究所使用的干預(yù)設(shè)備是武漢依瑞德生產(chǎn)的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激儀（CCY1）。最高輸出場強(qiáng)為3 T，最高輸出頻率為100 Hz，使用八字線圈進(jìn)行定位和治療。

低頻rTMS治療組的刺激部位是健側(cè)第一軀體皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，治療強(qiáng)度采用健側(cè)肢體運(yùn)動誘發(fā)電位閾值的80%～100%，刺激頻率為1 Hz，每次治療給予連續(xù)刺激1 200次刺激，每天一次治療，每周5 d，共治療15次；高頻rTMS治療組的刺激部位是患側(cè)第一軀體皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，治療強(qiáng)度采用健側(cè)肢體運(yùn)動誘發(fā)電位閾值的80%～100%，刺激頻率為10 Hz，每次治療給予斷續(xù)1 200次刺激（每20次停20 s），每天一次治療，每周5 d，共治療15次。

三組受試者除rTMS治療方案不同外，都接受常規(guī)系統(tǒng)的康復(fù)治療，包括手法治療、物理因子治療和傳統(tǒng)康復(fù)治療，治療方案依據(jù)患者的功能障礙個體化制定。

1.4 評估

本研究的評估包括運(yùn)動功能、日常生活活動能力和運(yùn)動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）三部分，評估時間為入組時和15次治療結(jié)束后。應(yīng)用ARAT、Fugl-Meyer上肢測試量表（Fugl-Meyer arm，F(xiàn)MA）和Brunnstrom分期對運(yùn)動功能進(jìn)行評估；應(yīng)用Barthel指數(shù)（Barthel Index，BI）對日常生活活動能力進(jìn)行評估。

運(yùn)動誘發(fā)電位檢測方法如下：受試者取舒適坐位，放松肢體，受累側(cè)半球和非受累側(cè)半球分別測試，于雙側(cè)第一骨間背側(cè)肌記錄獲得，連續(xù)10個磁刺激脈沖下誘導(dǎo)出≥5個大于50 mV的MEP波形，記錄刺激強(qiáng)度，潛伏期時間以及MEP峰值。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，ARAT、FMA、Brunnstrom分期和BI采用中位數(shù)（25%，75%）表示，上述參數(shù)組間差異比較應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組內(nèi)差異的比較應(yīng)用Wilcoxon帶符號秩檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為a=0.05。

2 結(jié)果

研究共納入符合入組要求的60例腦卒中患者，有4例受試者因家庭原因提前退出本研究，其余56例受試者均完成全部治療和隨訪評估，完成所有治療和評估的受試者中男性46例，女性10例，平均年齡52.14±13.17歲，平均發(fā)病時間為5.8±4.04月，三組間的一般情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。入組時，不同治療組別的受試者的運(yùn)動功能（FMA、ARAT和Brunnstrom上肢-手-下肢）和日常生活活動能力（BI）在組間無顯著差異，P值依次為FMA（0.649）、ARAR（0.480）、Brunnstrom上肢-手-下肢（0.524，0.488和0.808）、BI（0.790）。治療后運(yùn)動功能和日常生活活動能力在不同治療組間比較雖然仍未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，P值依次為FMA（0.095）、ARAR（0.143）、Brunnstrom上肢-手-下肢（0.776，0.559和0.390）、BI（0.958），其中FMA和ARAT的P值雖然沒有達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但是有改善的趨勢。組內(nèi)比較結(jié)果提示不同治療組別的受試者在接受了相應(yīng)組別的治療之后，其運(yùn)動功能和日常生活活動能力都得到了顯著改善（表1、表2）。

在MEP引出率上，研究結(jié)果提示健側(cè)MEP在治療前后無明顯變化，而患側(cè)MEP在低頻rTMS治療組和高頻rTMS治療組中都有改善，提示治療后患者的患側(cè)運(yùn)動傳導(dǎo)通路有不同程度的重塑（表3）。

3 討論

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，rTMS的作用機(jī)理是基于半球間抑制模式[8]：大腦雙側(cè)半球皮質(zhì)在正常狀態(tài)下對對側(cè)皮質(zhì)有抑制作用，腦卒中后，患側(cè)大腦半球皮質(zhì)興奮性下降，對健側(cè)大腦半球抑制減少，導(dǎo)致雙側(cè)大腦半球興奮性失衡，影響患者運(yùn)動功能的康復(fù)。既往研究表明低頻rTMS可以降低刺激局部的血流和代謝水平，而高頻 rTMS則相反，可以使刺激局部血流與代謝水平增高；對腦卒中患者健側(cè)大腦予以低頻rTMS治療后，健側(cè)大腦半球興奮性降低，其對患側(cè)大腦半球的抑制也降低，從而能誘發(fā)出患側(cè)大腦部分殘存的運(yùn)動功能，促進(jìn)患者運(yùn)動功能，特別是上肢運(yùn)動功能的恢復(fù)。而對患側(cè)大腦半球予高頻rTMS所產(chǎn)生的作用則相反。

rTMS對促進(jìn)腦卒中后運(yùn)動功能障礙的恢復(fù)是有一定幫助的[9]。高頻rTMS治療能夠直接興奮患側(cè)大腦興奮性，而低頻rTMS治療能夠通過抑制健側(cè)大腦的興奮性，減輕健側(cè)大腦對患側(cè)大腦的抑制，增加患側(cè)大腦興奮性，給神經(jīng)重塑創(chuàng)造條件。目前rTMS促進(jìn)中樞神經(jīng)重塑的機(jī)制可能有三[10]：促進(jìn)樹突及突出數(shù)量增加、誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)初級運(yùn)動區(qū)的長時程抑制和增強(qiáng)、大腦皮層結(jié)構(gòu)及功能的改變。通過重復(fù)磁刺激降低突出傳導(dǎo)閾值，使損傷區(qū)域的突出活性增強(qiáng)，從而形成新的傳導(dǎo)通路。值得注意的是低頻治療間接作用，但其治療區(qū)為正常結(jié)構(gòu)，也能夠激活腦網(wǎng)絡(luò)達(dá)到預(yù)期的治療效果。在該研究中，高頻rTMS治療療效略優(yōu)于低頻rTMS治療療效，主要體現(xiàn)在fugl-meyer上肢功能評定。但該研究樣本量略小，可能結(jié)果存在一定偏倚。

本研究結(jié)果指出，無論是低頻rTMS還是高頻rTMS亦或是常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，都能有效改善腦卒中患者的運(yùn)動功能和日常生活活動能力，但是不同種類的干預(yù)方式對腦卒中患者運(yùn)動功能和日常生活活動能力的改善并不存在顯著差異，其中，F(xiàn)MA和ARAT的變化在不同治療組中雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但是表現(xiàn)為rTMS治療較常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的改善更佳，高頻rTMS較低頻rTMS療效更佳，F(xiàn)MA秩均值在高頻rTMS、低頻rTMS和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組中分別為32.43、30.94和21.69，ARAT秩均值在高頻rTMS、低頻rTMS和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練組中分別為31.93、30.89和22.31。而在神經(jīng)電生理指標(biāo)中，患者接受rTMS治療前后的運(yùn)動誘發(fā)電位引出率較對照組有顯著增加，可能表明rTMS短期內(nèi)對大腦皮層興奮性調(diào)節(jié)作用明確，對于較微弱聯(lián)系腦區(qū)的興奮性有放大作用，且可能對于促進(jìn)神經(jīng)重塑有一定的幫助。本研究中此部分結(jié)果和17年的薈萃分析[11]的結(jié)果類似，提示rTMS或?qū)δX卒中后上肢運(yùn)動功能障礙有一定幫助，從治療頻率來看，低頻和高頻的療效相似，高頻在促進(jìn)神經(jīng)重塑上可能有一定的優(yōu)勢。雖然從目前的結(jié)果來看，rTMS治療或許在促進(jìn)神經(jīng)重塑上有一定的優(yōu)勢，但是這種優(yōu)勢并沒有轉(zhuǎn)化為運(yùn)動功能的改善，可能是由于治療次數(shù)的不足？隨訪時間不足？繼續(xù)增加治療次數(shù)能否帶來療效的增加？亦或是沒有明確不同頻率的rTMS治療的最佳靶治療群體？在今后的研究中，還需要進(jìn)一步改善研究方案來試圖尋找上述問題的答案。

本研究的不足在于，本研究每個干預(yù)組別的例數(shù)還較少；其次，在本研究中，我們?nèi)狈τ跋駥W(xué)的證據(jù)從結(jié)構(gòu)上反應(yīng)出損傷腦在干預(yù)前后的變化，以及與功能改善之間的可能聯(lián)系。因此，在今后的研究中，我們還將繼續(xù)深入，補(bǔ)充影像學(xué)和能量變化上的證據(jù)，對磁刺激治療前后的腦能量，腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行監(jiān)測，挖掘rTMS改善腦卒中后運(yùn)動功能障礙的可能機(jī)制，幫助腦卒中患者更快的康復(fù)。

4 結(jié)論

在本研究中，我們將不同頻率的rTMS治療用于腦卒中患者，結(jié)果提示該治療能有效改善腦卒中患者上肢運(yùn)動功能和日常生活活動能力，未來還需要繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)不同頻率rTMS治療對處于不同病程的腦卒中患者上肢運(yùn)動功能改善的有效率，為rTMS治療在腦卒中患者中的應(yīng)用提供證據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)

[1] Feigin VL， Forouzanfar MH， Krishnamurthi R， et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet， 2014， 383（9913）： 245-255.

[2] Langhorne P， Bernhardt J， Kwakkel G. Stroke rehabilitation[J]. Lancet， 2011， 377（9778）： 1693-1702.

[3] Lefaucheur JP， André-Obadia N， Antal A， et al. Evidencebased guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）[J]. Clin Neurophysiol， 2014， 125（11）： 2150-2206.

[4] Zhang L， Xing G， Fan Y， et al. Short- and long-term effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on upper limb motor function after stroke： a systematic review and metaanalysis[J]. Clin Rehabil， 2017， 31（9）： 1137-1153.

[5] Sebastianelli L， Versace V， Martignago S， et al. Lowfrequency rTMS of the unaffected hemisphere in stroke patients： a systematic review[J]. Acta Neurol Scand， 2017， 136（6）： 585-605.

[6] Kim J， Yim J. Effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with task-oriented mirror therapy training on hand rehabilitation of acute stroke patients[J]. Med Sci Monit， 2018， 24： 743-750.

[7] León Ruiz M， Rodríguez Sarasa ML， Sanjuán Rodríguez L， et al. Current evidence on transcranial magnetic stimulation and its potential usefulness in post-stroke neurorehabilitation： opening new doors to the treatment of cerebrovascular disease[J]. Neurologia， 2018， 33（7）： 459-472.

[8] Tik M， Hoffmann A， Sladky R， et al. Towards understanding rTMS mechanism of action： stimulation of the DLPFC causes network-specific increase in functional connectivity[J]. Neuroimage， 2017， 162： 289-296.

[9] Schambra HM. Repetitive transcranial magnetic stimulation for upper extremity motor recovery： does it help？ [J/OL]. Curr Neurol Neurosci Rep， 2018， 18（12）： 97. doi： 10.1007/s11910-018-0913-8.

[10] Li J， Zhang XW， Zuo ZT， et al. Cerebral functional reorganization in ischemic stroke after repetitive transcranial magnetic stimulation： an fMRI study[J]. CNS Neurosci Ther， 2016， 22（12）： 952-960.

[11] Beaulieu LD， Milot MH. Changes in transcranial magnetic stimulation outcome measures in response to upper-limb physical training in stroke： A systematic review of randomized controlled trials[J]. Ann Phys Rehabil Med， 2018， 61（4）： 224-234.