羅向霞，康莉，王晗，賈瓊

根據國際糖尿病聯盟（international diabetes federation，IDF）提供的最新數據顯示[1]，在全世界18～99 歲人群中罹患糖尿病者達4.51 億，預計到2045 年，糖尿病患者將增加到6.93 億。隨著糖尿病患病率的快速上升，糖尿病所致眼、腎等微血管并發(fā)癥日益凸顯，時刻威脅著人民的身體健康。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR) 與糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD) 間的關聯性及兩者的早期防治，已成為諸多研究的重點和難點。有研究發(fā)現兩者有共同的病理基礎及在部分發(fā)病機制具有相似性，且兩者往往同時存在[2]。多項研究報道血清胱抑素C（cystatin C，CysC）是一種準確的糖尿病腎病生物標志物，具有良好的敏感性和特異性[3-4]。β2 微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）是一種血清蛋白質，研究顯示早期檢測β2-MG 水平可及時發(fā)現腎小球功能的異常，是早期診斷DKD 的關鍵性指標[5]。但對于CysC、β2-MG 與DR 的相關報道較少。對此，本研究基于DR 和DKD 間相互影響的關系，分析腎損害的敏感指標CysC、β2-MG 與糖尿病視網膜病變的關系。

1 對象與方法

1.1 一般資料

納入2016 年1 月—2017 年1 月就診于甘肅省中醫(yī)院門診及住院的2 型糖尿病患者165 例。根據2014 年我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南標準[6]進行DR 分期，每期為1 組，共為4 組，其中無糖尿病視網膜病變（NDR）期42 例，DRⅠ期41 例，DRⅡ期44 例，DRⅢ期38 例。

1.2 診斷標準、納入標準及排除標準

診斷標準：DR（1）2 型糖尿病患者；（2）眼底檢查視網膜有典型的微血管瘤、出血、滲出、新生血管或發(fā)生增殖性玻璃體視網膜病變；（3）排除其他原因所致的類似視網膜病變。DR 分期（1）非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）分為，Ⅰ期（輕度非增殖期，Mild NPDR）：僅有毛細血管瘤樣膨出改變；Ⅱ期（中度非增殖期，Moderate NPDR）：介于輕度到重度之間的視網膜病變，可合并視網膜出血、硬性滲出和（或）棉絮斑；Ⅲ期（重度非增殖期，Severe NPDR）：每個象限視網膜內出血≥20 個出血點，或者至少2 個象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1 個象限視網膜微血管異常（intraretinal microvascular abnormality，IRMA），無明顯特征性的增生性DR。（2）增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）分為：Ⅳ期（增生早期）：出現視網膜新生血管（neovascular elsewhere，NVE）或視乳頭新生血管（neovascular of the disc，NVD），當NVD＞1/4～1/3 視乳頭直徑（papilla diameter，PD）或NVE＞1/2 PD，或伴視網膜前出血或玻璃體出血時稱“高危增生型”；Ⅴ期（纖維增生期）：出現纖維膜，可伴視網膜前出血或玻璃體出血；Ⅵ期（增生晚期）：牽拉性視網膜脫離，合并纖維膜，可合并或不合并玻璃體積血，也包括虹膜和房角的新生血管。

納入標準：符合DR 診斷標準；年齡在18～75 歲之間；患者知情同意，各項一般資料及生化、眼底檢查資料齊全者。

排除標準：不符合診斷標準及納入標準者；除外2 型糖尿病的其他類型糖尿病，如1 型糖尿病、妊娠糖尿病等；合并有全身其他系統（血液循環(huán)系統疾病、肝腎功能異常）、急慢性感染、惡性腫瘤、急性糖尿病并發(fā)癥等嚴重疾病者；合并其他原因可引起視網膜出血的眼底病，如視網膜分支靜脈阻塞、高血壓視網膜病變等；角膜、晶狀體等屈光間質混濁，無法對眼底病變程度進行評判者。

1.3 研究方法

對納入4 組患者165 例，分別于清晨進行相關生化指標檢驗及眼底檢查。

1.3.1 一般情況采集 性別、年齡、糖尿病病程、身高、體重指數（body mass index，BMI）。

1.3.2 眼底照相檢查 各組患者均采用MARKⅡTOPCON 散瞳眼底照相機，使用復方托吡卡胺滴眼液將雙眼充分散瞳，參照EDTRS 標準視野照相方案，采集每眼6 個視野的45°眼底像[7]。

1.3.3 血清CysC、β2-MG 測定 在入組當日清晨，抽取患者空腹狀態(tài)靜脈血5 ml，離心后取血清，1 h內將患者的血清用全自動生化分析儀進行分析；CysC 采用均相測定的膠乳顆粒增強免疫比濁法進行檢測，β2-MG 采用免疫比濁法進行檢測。以上均由檢驗科人員嚴格操作進行測定。

1.3.4 其他指標檢測 在入組當天空腹狀態(tài)下抽取患者血液生化指標如空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）。分析4 組研究對象的一般情況與生化指標的變化情況。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS 25.0 軟件處理。呈正態(tài)分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間的兩兩比較采用LSD-t 檢驗。采用Spearman 相關分析法分析CysC、β2-MG 水平與DR 各分期的相關性，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

4 組患者性別、年齡、BMI 間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），年齡分布無差異（P＞0.05）；而4 組間病程差異有統計學意義（F=6.690,P=0.000），且隨DR 分期逐漸加重呈增長趨勢，表明患者病程越長，DR 病變程度越嚴重（表1）。

表1 DR 各期性別、年齡、BMI、病程比較

2.2 DR 各期FBG、HbA1c 水平比較

DR 各期兩兩間比較FBG、HbA1c 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 DR 各期CysC、β2-MG 水平比較及相關性分析

表2 DR 各期血糖及糖化血紅蛋水平比較

4 組患者比較，腎損害敏感指標CysC、β2-MG水平差異有統計學意義（F=18.365,P=0.000；F=15.284,P=0.000），且隨DR 分期呈上升趨勢。DR各期兩兩間比較，CysC 水平：NDR 期與DRI、II、III期比較均有統計學意義（t=5.242,P=0.000；t=4.698,P=0.000；t=5.987,P=0.000）；DRI 期與DRIII 期比較有統計學意義（t=4.288,P=0.001）。β2-MG 水平：NDR期與DRI、II、III 期比較均有統計學意義（t=4.642,P=0.000；t=4.940,P=0.000；t=5.410,P=0.000）。DRI 期與DRII、III 期比較均有統計學意義（t=3.240,P=0.013；t=4.147,P=0.001）（表3）。對CysC、β2-MG 兩指標分別與DR 各期行Spearman 相關分析示，DR 分期與CysC 的相關系數：r=0.577，P=0.000；DR 分期與β2-MG的相關系數：r=0.506，P=0.000；DR 分期與兩指標均呈正相關，均有統計學意義（P＜0.001）。

表3 DR 各期CysC、β2-MG 檢測結果比較

3 討論

糖尿病所致的眼、腎損害是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，研究顯示DR 與DKD 有共同的病理生理基礎，在發(fā)病機制上具有相關性，推測兩者應該同時發(fā)病[8-9]；且大量研究證實腎臟損害指標在一定程度上可以用來監(jiān)測、預防DR 的發(fā)生發(fā)展。本研究結果表明，腎臟敏感指標CysC、β2-MG 共同參與了DR 的發(fā)病，且對于糖尿病微血管病變“眼腎合病”的早期診斷具有重要的提示作用。

CysC 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由于其編碼基因無組織特異性，故在機體內以恒定不變的速率產生，所以血清CysC 是反映腎小球濾過率的穩(wěn)定指標。有研究發(fā)現，視網膜色素上皮層是分泌CysC 的主要部位，CysC 在黃斑變性的發(fā)病機制中起著重要作用[10]；動物實驗表明CysC 同樣表達于大鼠的視網膜及玻璃體細胞中[11]。陳璐等[12]對360 例糖尿病患者進行研究，發(fā)現患者年齡、病程長短及CysC 水平是引發(fā)糖尿病視網膜病變的關鍵因素，可見，CysC 水平的變化對DR 的發(fā)病有重要預示作用，提示CysC 水平高、病程長、年齡大的患者更易發(fā)生糖尿病視網膜病變。He R 等[13]研究表明，CysC水平的升高與DR 的損害程度呈正相關，隨著CysC水平升高，嚴重視網膜病變的發(fā)生率顯著增加，證實了CysC 是反映DR 嚴重程度的有效且方便檢測的生物學指標。吳冬波等[14]研究發(fā)現高水平的血清CysC 與DR 有密切關系，采用多元回歸分析法分析，結果顯示高CysC 血癥是導致DR 發(fā)病的重要危險因素，提示CysC 濃度升高對糖尿病微血管并發(fā)癥的出現有預測作用，可能有利于及早發(fā)現糖尿病引發(fā)的視網膜損害。以上研究與本研究結果相一致，均表明了在DR 的發(fā)生、發(fā)展中腎臟損害指標血清CysC 起著不可忽視的作用，提示了CysC 亦反映DR早期病變的敏感指標。但對于CysC 在DR 中的發(fā)病機制以及其是否對于微血管存在特異性的損傷，尚存在很多爭議，還需進一步探討。

β2-MG 是一種血清蛋白質，由于其獨特的分子特性，能夠順利穿過毛細血管壁，再加上其合成速度恒定，腎臟是其唯一排泄途徑，方便測定，所以測定β2-MG 有利于早期發(fā)現腎小球濾過功能異常，其靈敏度高于常規(guī)血肌酐測定，是DKD 的早期診斷重要指標之一[15]。有研究顯示DR 患者的尿β2-MG 明顯升高[16]。董鵬[17]一項調查顯示，糖尿病視網膜病變Ⅲ期患者的尿β2-MG 水平比Ⅱ期患者高，而其余各期間差異無統計學意義，說明尿β2-MG 的升高與DR 分期之間并沒有直接聯系。但是尿β2-MG 的標本需及時檢測才能得到有參考價值的結果，在臨床中留取的尿標本不易達到及時檢測[18]。故本研究選取血清β2-MG 作為檢測指標。袁欣欣等[19]收集2321 例糖尿病患者，根據是否伴有視網膜病變分為DR 組和NDR 組，檢測各組患者血清β2-MG 等指標，研究發(fā)現血清β2-MG 是DR 發(fā)生的獨立危險因素，提示及早檢測β2-MG 水平以便及時發(fā)現糖尿病所致視網膜損害，可作為DR 發(fā)病的可靠預測指標，具有臨床指導意義，與本研究結果高度一致。且本研究發(fā)現DR 分期與β2-MG 呈正相關，隨著DR病情的嚴重發(fā)展而其水平明顯升高，表明血清β2-MG 與DR 病情發(fā)展具有相關性。

綜上所述，腎損害敏感指標CysC、β2-MG 與DR 的發(fā)生發(fā)展有密切關系，證實了糖尿病所致腎損害與視網膜損害往往同時存在，且具有一致性，及時觀察CysC、β2-MG 水平變化，可早期發(fā)現DR 與DKD 的發(fā)生發(fā)展。同時提醒臨床醫(yī)師，在發(fā)現未伴有腎損害的DR 時，應高度關注患者的腎功能，及時檢測血清CysC、β2-MG 水平，來預測患者早期腎損害情況，以便為糖尿病“眼腎合病”的治療提供理論依據，減輕病變造成的個人及社會負擔。