秦亞麗，訾迎新，冀美琦，項(xiàng)占梅，金明

作者單位：中日友好醫(yī)院，北京 100029

球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（globoid cell leukodystrophy，GLD）是因β-半乳糖腦苷脂酶（galactocerebrosidase，GALC）缺乏引起的溶酶體貯積病，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病[1-2]，又稱克拉伯?。↘rabbe Disease,KD），由Knud Krabbe 于1916 年首次報(bào)道［3］。半乳糖腦苷脂蓄積在中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)破壞了神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的形成，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變[2]。據(jù)報(bào)道該病發(fā)病率約為1/10萬(wàn)［4］。臨床中本病以嬰幼兒多見(jiàn)，常在發(fā)病的前幾年出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)迅速衰退和死亡。青少年或成人發(fā)病者極少，大多病程緩慢，可表現(xiàn)為肢體癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、漸進(jìn)性視神經(jīng)萎縮等特征［5］。該病目前治療方法局限，早期可實(shí)施造血干細(xì)胞移植、酶替代和基質(zhì)還原療法及小分子治療等[6-9]，以減緩病情進(jìn)展，晚發(fā)型患者臨床上多采用對(duì)癥支持療法，但它們?cè)谀孓D(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變方面效果不明顯。本次報(bào)道的這位患兒是以視神經(jīng)萎縮為首發(fā)臨床表現(xiàn)的Krabbe 病，患者接受針?biāo)幗Y(jié)合治療1 年，視力、視野逐漸提高，全身情況也得到改善。隨訪1 次，視力、視野穩(wěn)定?，F(xiàn)報(bào)道如下。

圖1 患兒治療前眼部檢查。眼底照相：雙側(cè)視盤(pán)顳側(cè)色淡；視野：上方視野缺損；視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）：雙眼P100 波潛伏期延遲、振幅降低。圖1A、1C、1E 為右眼，圖1B、1D、1F 為左眼

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況

患兒，男性，10 歲。因“雙眼視力下降半年”就診于中日友好醫(yī)院眼科。半年前（2014 年9 月）患兒因感冒后突然出現(xiàn)雙眼視物模糊、雙側(cè)眼底視盤(pán)水腫，雙眼視力在1 周內(nèi)從正常下降至0.1（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初步診斷為“視神經(jīng)炎”，給予激素沖擊和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑治療，病情無(wú)改善。半年后，2015 年3 月輾轉(zhuǎn)于北京多家醫(yī)院診治，經(jīng)腦脊液、線粒體基因、免疫、病毒等多項(xiàng)檢查，結(jié)果均未見(jiàn)異常，僅在頭部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）中發(fā)現(xiàn)某些區(qū)域的腦白質(zhì)病變。我院初診，眼科檢查：視力（ETDRS 計(jì)數(shù)）右眼5，左眼5；眼壓右眼16.1 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）、左眼14.7 mm Hg。眼底雙眼視乳頭邊界清楚，顳側(cè)色淡，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血管正常，未見(jiàn)滲出及出血，黃斑中心凹光反射未見(jiàn)。視盤(pán)OCT：雙眼視盤(pán)顳側(cè)色淡，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度變?。▓D1A、1B）。視野：雙眼上方視野嚴(yán)重缺損（圖1C、1D）。視覺(jué)誘發(fā)電位：雙眼P100 波潛伏期延遲、振幅降低（圖1E、1F）。初步診斷：“視神經(jīng)萎縮”（原因不明）。

1.2 基因和酶學(xué)診斷

3 個(gè)月后（2015 年6 月）患者為求進(jìn)一步明確診治再次來(lái)我院就診。家長(zhǎng)轉(zhuǎn)述該患兒自幼運(yùn)動(dòng)功能比同齡人差，雙下肢無(wú)力，連續(xù)蹲起困難，12 歲時(shí)仍不能從事長(zhǎng)跑、跳繩等活動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清晰，言語(yǔ)流利，行走緩慢，步態(tài)基本正常，雙側(cè)高足弓，四肢肌力V-，四肢肌張力減低，生理反射存在，病理反射未引出。輔助檢查：顱腦MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腦室三角區(qū)腦白質(zhì)及胼胝體壓部異常信號(hào)（圖2）。肌電圖：上、下肢感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低。代謝腦病檢測(cè)：患者半乳糖腦苷脂酶為1.2 nmol/g/min（患者母親5.8 nmol/g/min，患者父親18.1 nmol/g/min，正常值≥17.2 nmol/g/min）。在獲得患者及父母知情同意后，進(jìn)一步進(jìn)行患者基因和一代驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者GALC 基因有2 個(gè)雜合突變（圖3A、3B）：一個(gè)是編碼區(qū)第461 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為腺嘌呤（c.461 C＞A），導(dǎo)致氨基酸改變p.P154H，變異來(lái)源于父親（圖3D）；另一個(gè)是編碼區(qū)第1244 號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤（c.1244 G＞A），導(dǎo)致氨基酸改變p.G415E，變異來(lái)源于母親（圖3E）。

圖2 頭顱MRI。雙側(cè)腦室三角區(qū)腦白質(zhì)及胼胝體壓部異常信號(hào)（白色箭頭）

圖3 患兒及父母GALC 基因驗(yàn)證。3A 患者c.1244 G＞A 雜合突變；3B 患 者c.461 C ＞A雜合突變；3C 父親c.1244 無(wú) 變 異；3D 父親c.461 C＞A 雜合突變；3E 母 親c.1244 G＞A 雜合突變；3F 母親c.461 無(wú)變異

1.3 治療經(jīng)過(guò)

患者因視力低下休學(xué)1 年，接受了3 個(gè)療程的針、藥結(jié)合治療。每個(gè)療程包括1 個(gè)月的醫(yī)院內(nèi)針刺治療，以及3 個(gè)月口服中藥湯劑治療，服藥期間在家修養(yǎng)。之后每隔半年隨訪1 次。每個(gè)療程治療前后及每次隨訪，均需根據(jù)患者視力、視野情況評(píng)估病情。六味地黃丸處方加減：熟地黃10 g，山藥10 g，茯苓10 g，生黃芪10 g，當(dāng)歸10 g，川芎6 g，柴胡6 g，五味子6 g，牡丹皮6 g，黃芩6 g，每日1 劑，水煎服，早晚分服約200 ml。針灸取穴：睛明、球后、陽(yáng)白、太陽(yáng)、風(fēng)池為主穴；合谷、外關(guān)、百會(huì)、四神聰、足三里為配穴。操作手法：常規(guī)消毒后，選用無(wú)菌的一次性針刺用針，針刺眼部腧穴時(shí)采用指切進(jìn)針?lè)?，右手持針緩慢刺入約1 寸后，將針尖朝向眶尖方向，繼續(xù)刺約0.5 寸；其余腧穴采用直刺或指切進(jìn)針?lè)ㄖ恋脷鈱樱ɑ颊呖捎兴?、麻、脹、痛感）? d 治療1 次，每次留針20 min。

1.4 治療效果

視力檢測(cè)采用ETDRS 視力表記錄字母?jìng)€(gè)數(shù)，視野檢測(cè)采用OCTOPUS 全自動(dòng)視野計(jì)。第1 療程：與治療前對(duì)比，視力 右眼8，左眼5，雙眼視野較前略有改善（圖4A、4E）。第2 療程：與上個(gè)療程對(duì)比，治療后雙眼視力、視野較前均有改善（R：15，L：10，圖4B、4F）。第3 療程：與上個(gè)療程對(duì)比，治療后雙眼視力均有提高（R：20，L：13），右眼視野較前改善，左眼視野變化不明顯（圖4C、4G）。統(tǒng)計(jì)患者隨訪1 次的結(jié)果，其視力基本穩(wěn)定（R：20，L：15），視野仍有改善（圖4D、4H）。視覺(jué)誘發(fā)電位檢查治療前后變化不明顯。

2 討論

患者青少年時(shí)期發(fā)病，在發(fā)病早期的眼底表現(xiàn)極似視神經(jīng)炎，然而大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后視覺(jué)并無(wú)改善。患者病情進(jìn)行性加重，半年時(shí)檢查雙眼已發(fā)展成視神經(jīng)萎縮，篩查L(zhǎng)eber 病、炎性脫髓鞘病變等可能導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮的病因，但證據(jù)并不充分。患者頭顱MRI 顯示腦白質(zhì)病變，這與報(bào)道的球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病的影像學(xué)特征有相似[10]。于是追溯患者病史，患者肌力略低，肢體運(yùn)動(dòng)能力較同齡人差，神經(jīng)系統(tǒng)查體和肌電圖檢查支持患者臨床表現(xiàn)。給予患者血液代謝因子檢查，發(fā)現(xiàn)外周血中半乳糖腦苷脂酶活性極低，支持診斷Krabbe 病。基因驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)患者為GALC 復(fù)合雜合突變，患者父母均為突變基因的攜帶者。GALC 基因定位于染色體14q31 區(qū)，包含17 個(gè)外顯子，編碼含有669 個(gè)氨基酸，目前已發(fā)現(xiàn)約120 種突變。本例患者的兩個(gè)雜合突變中，1 個(gè)已知突變c.461C＞A[11]，另1 個(gè)突變c.1244G＞A未見(jiàn)報(bào)道，可能是致病性的新突變。

患者錐體束征表現(xiàn)不明顯，而視神經(jīng)萎縮較早發(fā)生是本病的特點(diǎn)。Krabbe 病主要的組織學(xué)特征為神經(jīng)元廣泛的脫髓鞘及大量的多核球形細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥引起星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及球形細(xì)胞在血管周?chē)奂癁殁}化發(fā)生的機(jī)制[12]。大量球形細(xì)胞堆積可能會(huì)引起視神經(jīng)增粗[13]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，早期伴有視神經(jīng)腫大或增粗的腦白質(zhì)病變患者，在疾病進(jìn)展后期，將導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮和失明的發(fā)生[10,14]。鑒于此，認(rèn)為本患者視神經(jīng)萎縮的發(fā)生，很大程度上與KD 有密切關(guān)系。

圖4 治療后視野圖。4A、4E 第1 療程治療后右眼和左眼視野；4B、4F 第2 療程治療后右眼和左眼視野；4C、4G 第3 療程治療后右眼和左眼視野；4D、4H 半年后隨訪右眼和左眼視野

依據(jù)中醫(yī)“異病同治”理論，在診療Krabbe 病伴發(fā)的視神經(jīng)萎縮時(shí)，需考慮患者先天不足的因素，遵循視神經(jīng)萎縮的辨證論治規(guī)律。中醫(yī)認(rèn)為，視神經(jīng)萎縮多屬于先天稟賦不足，從臟腑辨證理論上講，該病與五臟中的腎臟關(guān)系密切。腎為先天之本，因此許多先天不足性和遺傳性的眼病、腦病等應(yīng)從補(bǔ)腎論治。因此，選擇了以補(bǔ)腎為代表的經(jīng)典方六味地黃丸，并結(jié)合患兒全身整體辨證情況，加用了益氣活血類(lèi)中藥，以調(diào)節(jié)全身氣血上榮于腦與目，下養(yǎng)于骨骼與肌肉。六味地黃丸主要療效包括補(bǔ)腎固精，益腎生髓，促進(jìn)大腦和骨骼發(fā)育。近年來(lái)在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸在增強(qiáng)人體免疫力、促進(jìn)造血功能及抗疲勞等多方面有顯著的療效[15]。方中君藥熟地黃可以增強(qiáng)小鼠腦細(xì)胞的抗氧化能力、延緩細(xì)胞衰老速度[16]，并通過(guò)降低易變性染色體單體交換，達(dá)到抑制細(xì)胞突變的效果[17]。處方中加黃芪、當(dāng)歸等益氣活血類(lèi)中藥可調(diào)節(jié)全身氣血循環(huán)，除了具有補(bǔ)益氣血之外，還可以幫助血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送到頭目和四肢，以改善患者視覺(jué)功能和增強(qiáng)肌肉力量。研究證實(shí)，含有黃芪、當(dāng)歸有效提取物的動(dòng)物血清可以有效促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換[18]。

團(tuán)隊(duì)采用針刺法治療視神經(jīng)萎縮已有許多年的經(jīng)驗(yàn)，尤其是眼周的睛明、球后、陽(yáng)白3 個(gè)主要腧穴，俗稱“眼三針”，可以使針感深達(dá)眼底，疏通目絡(luò)?，F(xiàn)代研究表明，針刺可提高神經(jīng)細(xì)胞興奮性，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能；擴(kuò)張末梢血管，解除血管平滑肌痙攣，恢復(fù)缺血區(qū)的氧和能量代謝[19]。針刺眼周腧穴可以加強(qiáng)頸內(nèi)動(dòng)脈和眼動(dòng)脈的血流速度與血流量[20]，從而改善視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血液供應(yīng)，使失代償?shù)囊暰W(wǎng)膜和視神經(jīng)細(xì)胞再度活躍。本項(xiàng)病例研究證實(shí)，運(yùn)用調(diào)補(bǔ)肝腎和調(diào)節(jié)氣血的中藥、針刺聯(lián)合治療Krabbe 病伴發(fā)的視神經(jīng)萎縮，具有一定的臨床療效，可以在臨床中應(yīng)用推廣。