李秀萍 李素水 張翠芳 袁 芳

孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder, ASD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育性障礙，童年早期起病，主要臨床表現(xiàn)為交流交往障礙、刻板重復(fù)行為以及興趣范圍狹窄。目前，還無治愈的方法，主要是通過應(yīng)用行為分析等方法干預(yù)核心癥狀，藥理學(xué)僅用于特殊癥狀和共病的治療。近年來關(guān)于ASD患兒機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)引起了學(xué)者們的極大興趣，原因之一是微營(yíng)養(yǎng)素缺乏可能與其病理學(xué)機(jī)制有關(guān)，以及ASD的本質(zhì)行為特征和部分患兒采取的特殊干預(yù)措施也增加了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。已知機(jī)體的需求、消化吸收能力和代謝系統(tǒng)等因素對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有顯著影響，機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)代謝不均衡與注意缺陷障礙、學(xué)習(xí)障礙、智力發(fā)育障礙和嚴(yán)重反社會(huì)行為等神經(jīng)發(fā)育性疾病可能有因果關(guān)系，營(yíng)養(yǎng)問題導(dǎo)致了細(xì)胞危險(xiǎn)反應(yīng)[1,2]。也有報(bào)道[3,4]ASD患者存在線粒體功能失調(diào)、炎癥、免疫失調(diào)和氧化應(yīng)激等病理變化，這可能是其行為改變的生物學(xué)基礎(chǔ)。維生素是一系列有機(jī)化合物的統(tǒng)稱，它們是生物體所需要的微量營(yíng)養(yǎng)成分，生物體自己多不能合成，需通過飲食等手段獲取，對(duì)生物體的新陳代謝起調(diào)節(jié)作用，是人體健康所必需的。在臨床上發(fā)現(xiàn)，絕大部分ASD患兒均曾使用過各種維生素的輔助治療或正在使用中，應(yīng)用極其廣泛，有人認(rèn)為維生素或礦物質(zhì)對(duì)ASD患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況有益，并改善其行為，支持維生素補(bǔ)充劑等營(yíng)養(yǎng)素的治療，但觀點(diǎn)不盡一致。本文通過綜述維生素在ASD中的作用，以期正確科學(xué)地評(píng)價(jià)維生素在治療ASD中的應(yīng)用以及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的有效性和安全性。

1 ASD患兒機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況方面的研究

1.1 ASD患兒的進(jìn)食特點(diǎn) 研究報(bào)道與正常兒童相比，ASD兒童對(duì)食物的選擇更苛刻，繼而出現(xiàn)限定飲食模式，增加營(yíng)養(yǎng)不均衡的風(fēng)險(xiǎn)[5]。早在1998年有學(xué)者對(duì)17例3～10歲的ASD患兒飲食進(jìn)行了研究，結(jié)果53%的病例營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足，依次是維生素C、鐵、維生素D、煙酸、核黃素、維生素B6、鈣和鋅，患兒日常攝入的食物類型范圍極其狹窄，對(duì)食物的顏色、干濕、形狀、品牌和包裝等有特殊偏好，導(dǎo)致食物篩選和提供新鮮食品時(shí)面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)，均可增加營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[6]。近年來，由于對(duì)一些特定營(yíng)養(yǎng)成分的準(zhǔn)確判斷困難，關(guān)于ASD患兒和正常神經(jīng)發(fā)育兒童之間營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入方面的對(duì)照研究很少。

1.2 ASD患兒機(jī)體營(yíng)養(yǎng)素狀態(tài) 鑒于ASD患兒的進(jìn)食特點(diǎn)，可能引起營(yíng)養(yǎng)素缺乏，增加營(yíng)養(yǎng)不足的風(fēng)險(xiǎn)。Herndon AC等[7]對(duì)ASD患兒的宏量營(yíng)養(yǎng)素和微量營(yíng)養(yǎng)素消耗以及飲食模式進(jìn)行了研究，其中ASD兒童46例，正常發(fā)育兒童31名，通過3 d的飲食記錄調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD組維生素B6、維生素E消耗增高，鈣消耗較少；非乳制品蛋白質(zhì)食用較多，奶制品食用較少。Hyman SL等[8]研究，ASD患兒與健康對(duì)照組相比，兩組消耗食物營(yíng)養(yǎng)素的數(shù)量相似，但是4～8歲ASD組能量、維生素A、維生素C和微量元素鋅消耗減少，9～11歲ASD組磷消耗減少。大多數(shù)ASD兒童維生素K和維生素E的攝入量達(dá)到了推薦水平，而纖維、膽堿、鈣、維生素D、維生素K和鉀很少達(dá)標(biāo)。然而，不同年齡組均報(bào)道消耗過量的鈉、葉酸、錳、鋅、維生素A、硒和銅。因此ASD患兒需補(bǔ)充各種維生素和礦物質(zhì)，Adams JB等[9]認(rèn)為ASD患兒補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)能改善患兒的機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)，對(duì)緩解或減輕ASD患兒的神經(jīng)心理和營(yíng)養(yǎng)障礙非常重要。另外，在有些使用特殊飲食干預(yù)的ASD患兒中，并未發(fā)現(xiàn)其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。

1.3 ASD患兒機(jī)體代謝狀態(tài) Adams JB等[10]對(duì)55例5～16歲的ASD患兒進(jìn)行了研究，以年齡、性別和地理位置相似的未患病同胞和正常發(fā)育兒童44名作為對(duì)照組，測(cè)量維生素、維生素狀態(tài)標(biāo)記物、礦物質(zhì)、血漿氨基酸、血漿谷胱甘肽、氧化應(yīng)激標(biāo)記物、甲基化、硫化和能量代謝產(chǎn)物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ASD兒童營(yíng)養(yǎng)素和代謝狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括維生素的缺乏、氧化應(yīng)激增加以及能量運(yùn)輸、硫化和解毒能力下降。

1.4 ASD患兒母孕期間的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) Schmidt RJ等[11]實(shí)施了一個(gè)基于人口學(xué)的病例對(duì)照研究，探討母子之間相關(guān)一碳傳遞(transfer)的遺傳互聯(lián)效應(yīng)。在該研究中，孕期母親服用3個(gè)月維生素出生的正常發(fā)育兒童有269名，ASD兒童為276例。結(jié)果表明與正常發(fā)育的兒童母親相比，ASD兒童母親較少服用產(chǎn)前維生素，未服用維生素的母親和較高風(fēng)險(xiǎn)的ASD兒童之間遺傳效應(yīng)非常突出，分析增加風(fēng)險(xiǎn)的原因是母親妊娠期未攝入維生素，多發(fā)生一碳基因突變，影響新陳代謝路徑，增加胎兒ASD風(fēng)險(xiǎn)。

2 各種維生素與ASD患兒之間的關(guān)系研究

2.1 B族維生素與ASD患兒的關(guān)系研究 為了保持正常的神經(jīng)元功能，適量的B族類維生素葉酸(B9)、維生素B12和維生素B6是必須的，B族維生素的吸收、代謝以及功能對(duì)神經(jīng)發(fā)育有重要意義。另外，B族維生素在DNA甲基化中也有重要作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂類、核苷酸、神經(jīng)遞質(zhì)和激素的合成。如果B族類維生素缺乏將影響基因多態(tài)性，增加神經(jīng)發(fā)育性障礙、精神疾病和癡呆風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2.1.1 葉酸和葉酸鹽 葉酸和葉酸鹽是水溶性維生素，人類完全依靠膳食攝入。葉酸作為一碳代謝路徑的輔酶，作用于細(xì)胞增殖、DNA合成和免疫功能，在神經(jīng)發(fā)育期間起著重要作用[12]。在孕期，葉酸需要量較大，有繼發(fā)缺乏風(fēng)險(xiǎn)，如果胚胎形成期葉酸缺乏將導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管發(fā)育缺陷，合理葉酸營(yíng)養(yǎng)也是正常胎兒生長(zhǎng)和腦發(fā)育所必須的。然而，處于生育年齡的女性多數(shù)葉酸缺乏，又沒有使用葉酸補(bǔ)充劑或攝入強(qiáng)化谷物。富含葉酸的食物有橙汁、白面包、蔬菜沙拉、蛋類、酒精飲料、咖啡、茶、全脂牛奶、全麥、黑麥、其他黑面包和番茄意大利面。具有代表性的一個(gè)資料是來自1989年美國第二次全國健康和營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查的結(jié)論，非懷孕的女性葉酸攝入量平均為(207.0±2.9)μg/d，膳食推薦攝入量為180 μg/d，兩者之間比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而懷孕女性，約90%的孕婦葉酸消耗量較大，推薦劑量為400 μg/d，但僅有10%的孕期女性滿足了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；在葉酸攝入量≤100 μg/d的女性中，黑人占26%，高于白人的18%[13]。Suren P等[14]基于挪威的人口學(xué)研究觀察了孕期母親補(bǔ)充葉酸與后代患ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，共85 176例兒童樣本，所有樣本中，母親從孕期4周開始服用葉酸到8周前結(jié)束，結(jié)果表明孕期補(bǔ)充葉酸者后代患ASD風(fēng)險(xiǎn)較低。還有學(xué)者觀察了母親孕期服用葉酸與兒童行為發(fā)育之間的關(guān)系，結(jié)果表明由于母親孕期攝入葉酸補(bǔ)充劑，兒童在18個(gè)月時(shí)異常行為更少，4歲時(shí)語言、語言執(zhí)行功能、社交能力和注意力得分更高，8歲時(shí)多動(dòng)行為和同伴問題行為較少[6]。有報(bào)道葉酸代謝異常與ASD的病理學(xué)機(jī)制有關(guān)，可能是葉酸相關(guān)代謝路徑的基因多態(tài)性改變，導(dǎo)致了谷胱甘肽的異常[15]。

葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)穿過脈絡(luò)叢上皮主要通過能量依賴性內(nèi)吞作用。腦葉酸缺乏癥是一種疾病，其腦脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)葉酸濃度低，而血液含量正常，應(yīng)用葉酸治療后CSF含量恢復(fù)正常，神經(jīng)病學(xué)臨床表現(xiàn)同時(shí)改善[15]。很多研究顯示ASD患者也有葉酸缺乏，應(yīng)用葉酸后癥狀得到改善。Frye R等[15]最近的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照研究中，非綜合征性(nonsyndromic)ASD患者應(yīng)用高劑量葉酸治療3個(gè)月，與安慰劑組相比，患者語言交流得到改善。另一研究[16]在ASD患者中發(fā)現(xiàn)了葉酸受體α(Folate Receptor α, FRα)的自身抗體(FRAAs)，F(xiàn)RAAs與FRα結(jié)合破壞葉酸穿過血腦屏障。同時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒早期甲狀腺FRα的過度表達(dá)，表明胎兒和新生兒期暴露母體FRAAs影響甲狀腺發(fā)育，可能與ASD的病理學(xué)機(jī)制有關(guān)。不過，也有研究未發(fā)現(xiàn)懷孕早期補(bǔ)充葉酸能降低后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，多數(shù)研究表明應(yīng)用葉酸治療ASD可能有改善孤獨(dú)癥性癥狀的效應(yīng)，孕期使用葉酸有降低后代患ASD風(fēng)險(xiǎn)的潛在作用，提倡母孕期特別是有遺傳易感性的母親應(yīng)合理補(bǔ)充葉酸。

2.1.2 維生素B12維生素B12是蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫代謝中的一個(gè)必需輔助因子，有兩種存在形式，即甲鈷胺素和腺苷鈷胺素。維生素B12嚴(yán)重不足增加貧血和認(rèn)知受損的發(fā)生率。研究顯示補(bǔ)充維生素B12對(duì)ASD兒童的甲基化能力和“氧化還原狀態(tài)(redox status)”有潛在積極效應(yīng)[17]。James SJ等[18]進(jìn)行的為期3個(gè)月的開放性研究中，48例ASD患者應(yīng)用注射甲基B12合并葉酸治療，結(jié)果顯示半胱氨酸和谷胱甘肽升高，氧化型谷胱甘肽也接近正常水平，表明ASD兒童的抗氧化能力改善，同時(shí)患兒行為發(fā)生改善，但是蛋氨酸代謝或甲基化能力未改善，其原因不清楚。一個(gè)來自阿曼的研究，將40例ASD兒童和40名神經(jīng)發(fā)育正常的兒童對(duì)比，結(jié)果兩組之間維生素B12差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，作者提出對(duì)ASD兒童來說，確保維生素B12等必需營(yíng)養(yǎng)素的足夠攝入十分重要，能有效緩解由此產(chǎn)生的不良后果[19]。許多研究提示部分ASD患兒B族維生素的代謝改變，出現(xiàn)機(jī)體甲基化能力下降。其中有研究在蛋氨酸、B族維生素依賴性葉酸和轉(zhuǎn)甲基化過程中，確定功能性基因變異體與ASD之間有獨(dú)立相關(guān)性，基因變異體包括二甲葉酸還原酶、溶質(zhì)載體家族19成員1(SLC19A1, RFC1)、5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶、輸鈷胺素Ⅱ(TCN2)、5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶[6，17]。Hendren RL等[17]實(shí)施的一項(xiàng)關(guān)于注射甲基B12與安慰劑比較的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究，應(yīng)用臨床總體印象量表—總體改善(CGI-I)評(píng)定療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，甲基B12組ASD兒童的CGI-I得分明顯改善。然而，雙親計(jì)分的孤獨(dú)癥行為量表(Autism Behavior Checklist,ABC)和社交反應(yīng)性量表得分兩組之間比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床改善與蛋氨酸水平升高、S-腺苷同型半胱氨酸水平降低呈正相關(guān)，同時(shí)S-同型蛋氨酸/S-腺苷同型半胱氨酸比率改善，表明ASD兒童的細(xì)胞甲基化能力增強(qiáng)，揭示了維生素B12在腦發(fā)育和ASD中的重要作用。Zhang Y等[20]通過尸檢分析額葉皮質(zhì)的維生素B12水平，ASD組年齡<10歲，對(duì)照組年齡<13歲，結(jié)果與對(duì)照組相比，ASD組維生素B12、甲鈷胺素和腺苷鈷胺素的總平均水平較低。然而，Raghavan R等[21]對(duì)出生于美國波士頓的兒童進(jìn)行了一個(gè)前瞻性的縱向隊(duì)列研究，結(jié)果表明母體孕期的維生素B12水平達(dá)到600 pmol/L時(shí)，后代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)將增加；如果母親孕期維生素B12和葉酸鹽二者均為高水平時(shí)，ASD風(fēng)險(xiǎn)也升高。該作者最新研究認(rèn)為孕期維生素B12和葉酸二者水平的過量多因?yàn)榧冗M(jìn)食富含天然葉酸的膳食，又同時(shí)服用葉酸補(bǔ)充劑[22]。因此，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)孕期維生素B12和葉酸的水平對(duì)后代患ASD風(fēng)險(xiǎn)的影響。

2.1.3 吡哆醇(維生素B6) 維生素B6是一種水溶性維生素，為脂類、碳水化合物和氨基酸代謝的重要輔酶。既往大劑量維生素B6和鎂補(bǔ)充劑治療ASD患兒有很多雙盲安慰劑對(duì)照研究，幾乎所有研究均報(bào)道能改善患兒臨床行為表現(xiàn)，認(rèn)為其是一種有益的治療方法[23，24]。有人通過測(cè)量血漿總維生素B6水平探討維生素B6治療的生物化學(xué)基礎(chǔ)，結(jié)果表明補(bǔ)充維生素B6后，77%的ASD患兒血漿總維生素B6水平升高，認(rèn)為總維生素B6水平升高與患兒行為改善有關(guān)[6]。進(jìn)一步研究[24]發(fā)現(xiàn)孕期母體維生素B6缺乏使后代γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)改變，表明維生素B6對(duì)腦發(fā)育的重要作用。但是，上述研究的缺點(diǎn)是多數(shù)樣本容量小、評(píng)定量表信度欠佳，需進(jìn)一步研究。

2.1.4 硫胺素(維生素B1) 硫胺素也是一個(gè)重要的水溶性維生素，對(duì)包括ASD在內(nèi)的很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有重要意義，硫胺素缺乏會(huì)引起威尼克-克薩科夫綜合征、腳氣病等。動(dòng)物研究[25]表明硫胺素缺乏影響大腦的正常發(fā)育。不合理的攝入硫胺素也被確定為ASD的高風(fēng)險(xiǎn)因素。有一項(xiàng)樣本量較小的多中心研究，觀察硫胺四氫呋喃二硫化物(Thiamine Tetrahydrofurfuryl Disulfide,TTFD)的臨床和生物化學(xué)效應(yīng)，共入組10例ASD兒童，發(fā)現(xiàn)其中3例硫胺素缺乏，應(yīng)用TTFD后10例患兒中有8例臨床癥狀改善，專利技術(shù)部門建議將有效劑量的脂溶性硫胺素如TTFD作為ASD的一種治療方法[6]。另一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，ASD兒童的尿液和血漿硫胺素濃度正常，而焦磷酸硫胺素濃度下降了24%。語言發(fā)育落后是ASD兒童常見的特征，嬰兒硫胺素缺乏也表現(xiàn)語言發(fā)育落后。上述研究支持硫胺素水平和ASD發(fā)病有關(guān)，分析可能的機(jī)制有細(xì)胞調(diào)亡[轉(zhuǎn)錄因子53、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和半胱氨酸蛋白酶-3]、神經(jīng)傳遞(血清素、乙酰膽堿和谷氨酸鹽)改變、細(xì)胞氧化應(yīng)激(前列腺素、環(huán)氧合酶-2、反應(yīng)性氧化物種、一氧化氮合酶和線粒體功能失調(diào))[6]。

2.2 維生素C與ASD患兒的關(guān)系研究 維生素C又稱抗壞血酸，有抗氧化特性，是一種抗氧化劑，參與機(jī)體的很多生理學(xué)功能，被認(rèn)為是最重要的必需水溶性維生素。一般來說，維生素C可從新鮮水果、蔬菜以及合成補(bǔ)充片劑中獲取，當(dāng)遭遇應(yīng)激、吸煙、感染和燒傷等因素時(shí)人體維生素C將顯著減少甚至耗竭，需要額外補(bǔ)充。

Al-Gadani Y等[27]對(duì)30例3～15歲的沙特ASD兒童(男22例，女8例)進(jìn)行了氧化應(yīng)激和相關(guān)抗氧化參數(shù)的研究，選取30名健康兒童作為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)與對(duì)照組相比，ASD兒童的氧化應(yīng)激標(biāo)記物(脂類過氧化)增高；抗氧化因素維生素E、維生素C和谷胱甘肽降低，但僅谷胱甘肽的降低差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；(2)ASD患兒抗氧化物谷胱甘肽過氧化酶(GPx)和超氧化物歧化酶(SOD)水平升高，提示ASD兒童處于過氧化氫(H2O2)應(yīng)激中，原因是谷胱甘肽耗竭、SOD過度表達(dá)以及過氧化氫酶共同作用的結(jié)果。前人研究認(rèn)為ASD患兒的內(nèi)源性抗氧化劑不足，其外源性配體對(duì)機(jī)體預(yù)防氧化應(yīng)激起著重要作用。另一項(xiàng)多中心研究測(cè)量血漿維生素C、維生素E、維生素A、β-胡蘿卜素和番茄紅素濃度，入組5～18歲ASD兒童共51例，其中5～10歲27例，11～18歲24例，結(jié)果顯示：大齡ASD組中血漿高維生素C、β-胡蘿卜素含量為最佳超閾值(optimal over-threshold values)者分別占92%、71%，高于神經(jīng)正常發(fā)育對(duì)照組的54%、13%；低齡ASD組與大齡ASD組相比，血漿各維生素濃度值很相似；所有ASD兒童與對(duì)照組相比，盡管維生素E、維生素A差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ASD兒童的血漿維生素E和維生素A水平低于1倍值，很少超閾值。研究提示ASD兒童外源性抗氧化劑、維生素E、維生素A和番茄紅素的血漿濃度不足[6]。El-Ansary A等[28]最新研究支持維生素C能改善ASD。近來研究觀察到兒科人群中維生素C缺乏是很常見的，特殊的ASD個(gè)體更為顯著，原因是每天補(bǔ)充吸收的微營(yíng)養(yǎng)素和維生素達(dá)不到ASD兒童的推薦標(biāo)準(zhǔn)，面臨抗壞血酸鹽、硫胺素、鈣和核黃素等營(yíng)養(yǎng)不足[29]，因此需要進(jìn)一步實(shí)施更多的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄑ芯烤S生素C等多種營(yíng)養(yǎng)素與ASD的關(guān)系問題。

2.3 維生素D與ASD患兒的關(guān)系研究 維生素D近年來受到精神病學(xué)家的研究關(guān)注，腦內(nèi)維生素D受體具有調(diào)節(jié)心境和抑郁障礙的作用。鼠動(dòng)物研究[30]證實(shí)孕期維生素D缺乏引起多種蛋白質(zhì)的失調(diào)，影響后代腦發(fā)育，導(dǎo)致鼠幼仔腦大小增加和腦室擴(kuò)大的病理學(xué)改變，這與ASD兒童發(fā)生的腦改變很相似。ASD患兒常伴有胃腸問題、哮喘和過敏等醫(yī)學(xué)問題，提出ASD是多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(遺傳和環(huán)境因素)共同作用的結(jié)果，其中維生素D缺乏也起著不容忽視的作用。許多研究報(bào)道[1，31，32]，與對(duì)照組相比，ASD兒童維生素D水平低下，維生素D缺乏與ASD關(guān)系密切。Williams-Hooker R等[33]的橫斷面研究，依據(jù)膳食營(yíng)養(yǎng)素的參考攝入量，對(duì)比47例7～12歲ASD男童鈣和維生素D的攝入情況，其中7～8歲22例，9～12歲25例，結(jié)果顯示77.27%的7～8歲ASD男童鈣和維生素D的消耗量低于參考量；在9～12歲的ASD男童中，92%的患兒鈣攝入量少，84%的患兒維生素D攝入量少，提示ASD男童在7～12歲期間為鈣和維生素D缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)期。Wang T等[34]進(jìn)行Meta分析研究血清維生素D水平，共入組870例ASD患兒和782名正常發(fā)育兒童，結(jié)果ASD個(gè)體的血清25-羥維生素D水平低于對(duì)照組，由此認(rèn)為較低的維生素D水平是ASD高風(fēng)險(xiǎn)因素。維生素D在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育中具有重要的生理作用，據(jù)報(bào)道[35]ASD患兒存在骨密度(Bone Cortical Thickness,BCT)下降，維生素D缺乏是BCT下降的原因。相關(guān)臨床治療研究，Jia F等[36]報(bào)道一例32個(gè)月大的ASD患兒伴有維生素D缺乏，服用維生素D治療后ASD核心癥狀也明顯改善。Saad K等[37]對(duì)83例ASD患兒進(jìn)行了一項(xiàng)為期3個(gè)月的開放性研究，患兒每天口服維生素D3，劑量為300 IU/kg/d，每天不超過5 000 IU。研究結(jié)束后應(yīng)用孤獨(dú)癥行為量表和兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(CARS)測(cè)評(píng)，發(fā)現(xiàn)67例ASD患兒的核心癥狀如行為特征、刻板、眼睛交流和注意廣度得到改善。該作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，如果血清25-羥維生素D最終濃度低于30 ng/ml則臨床癥狀無改善；45例中有31例患兒血清濃度高于30 ng/ml，其ASD癥狀明顯改善[38]。另一項(xiàng)研究應(yīng)用肌肉注射和口服維生素D治療ASD，觀察3個(gè)月，應(yīng)用孤獨(dú)癥行為量表和CARS測(cè)評(píng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD患兒量表得分下降，而且患兒年齡越小評(píng)分下降幅度越大[39]。Saad K等[40]實(shí)施的首個(gè)雙盲RCT研究，共入組109例ASD患兒，每天使用維生素D3治療，劑量為300 IU/kg/d，最多不超過5 000 IU/d，觀察4個(gè)月，分別應(yīng)用孤獨(dú)癥行為量表、CARS、社交反應(yīng)量表和孤獨(dú)癥治療評(píng)估量表測(cè)評(píng)，結(jié)果與安慰劑組相比，維生素D3組總得分改善。因此，上述研究支持維生素D在ASD中的重要作用，但需大樣本多中心進(jìn)一步評(píng)價(jià)維生素D的確切機(jī)制。

2.4 其他維生素與ASD的關(guān)系研究

2.4.1 維生素E 維生素E又稱生育酚，是一種脂溶性維生素，具有抗氧化作用，對(duì)人類健康有重要意義。少數(shù)研究提示ASD兒童的血漿維生素E水平減少[41]。綜述文獻(xiàn)有3項(xiàng)研究檢測(cè)了ASD患兒的維生素E水平，均報(bào)道其維生素E水平較低[6]。結(jié)合其他相關(guān)抗氧化劑的研究，如ASD患兒谷胱甘肽減少，提示其存在抗氧化劑防御機(jī)制的減弱，使神經(jīng)元處于氧化應(yīng)激狀態(tài)中。因此，有必要繼續(xù)探討維生素E在ASD患兒中的作用。

2.4.2 維生素A 在ASD相關(guān)研究中，有報(bào)道維生素A通過CD38程序路徑有增加催產(chǎn)素水平的效應(yīng)，繼而增加患兒的大腦活性和社交能力。Guo M等[42]研究報(bào)道有77.9%的ASD患兒存在維生素A缺乏，是所有營(yíng)養(yǎng)素缺乏最嚴(yán)重的一種，維生素A缺乏將使ASD癥狀進(jìn)一步惡化，原因是維生素A對(duì)脊椎類動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化、增殖和發(fā)育等生物學(xué)路徑有重要作用。Sun C等[43]認(rèn)為ASD患兒的維生素A攝入量達(dá)不到其膳食參考值，加上特殊的進(jìn)食模式，ASD兒童血清維生素A水平較低，維生素A缺乏導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能下降。最新一項(xiàng)為期6個(gè)月的針對(duì)64例1～8歲ASD患兒的維生素A干預(yù)研究，結(jié)果表明維生素A有潛在的治療作用，補(bǔ)充維生素A有助于維持各種細(xì)胞的生物化學(xué)反應(yīng)，對(duì)ASD患兒來說是一種可以接受的治療方法[44]。

3 如何認(rèn)識(shí)ASD中維生素缺乏問題

鑒于上述提到的各種維生素缺乏問題，Adams J[23]明確提出，在ASD神經(jīng)病理學(xué)方面高劑量地應(yīng)用維生素B1、B2、B3、B5、B6、B12、生物素、葉酸、維生素C、維生素D和維生素K可能有神奇效應(yīng)，應(yīng)依據(jù)個(gè)體情況實(shí)施個(gè)性化補(bǔ)充治療。補(bǔ)充維生素B2和B6可減少ASD患兒的尿丙二酸水平[6]。補(bǔ)充維生素K能有效糾正ASD患兒頻繁發(fā)生維生素K缺乏，對(duì)神經(jīng)發(fā)育有重要作用。生物素是另一種B族維生素，具有抗氧化特性，在ASD患兒血中明顯低水平，依據(jù)尿標(biāo)記物報(bào)道部分ASD患兒生物素缺乏，給予補(bǔ)充生物素后患兒行為異常得到改善[45]。另外，很多研究[1,32～40]認(rèn)為維生素D在ASD病因?qū)W和治療中有重要作用。上述資料均提示ASD患兒存在維生素和微營(yíng)養(yǎng)素的失調(diào)，以及機(jī)體代謝的不平衡，原因在于ASD患兒的本質(zhì)特征以及存在很多與飲食有關(guān)的行為問題，應(yīng)引起家長(zhǎng)和專家們的高度重視。最后，提醒家長(zhǎng)的是應(yīng)用必需氨基酸、礦物質(zhì)和維生素補(bǔ)充劑，以及健康的谷蛋白禁食、酪蛋白禁食和大豆禁食可能對(duì)改善非語智力、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和ASD癥狀有效[11]。

4 小結(jié)

在ASD研究領(lǐng)域中，很多因素可以影響營(yíng)養(yǎng)素的生物化學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度，各種營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的機(jī)制與有效性還未完全闡明。目前，主要通過臨床特征來判斷ASD是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，患兒3歲時(shí)核心癥狀就已明顯，這種復(fù)雜的心理病理學(xué)特征嚴(yán)重影響到患兒的營(yíng)養(yǎng)行為。原則上來講，對(duì)于有遺傳易感性的兒童和母親，孕期使用維生素可降低后代ASD風(fēng)險(xiǎn)，有49%的兒科醫(yī)生提出ASD患兒需補(bǔ)充維生素，這是最常見的被推薦的醫(yī)學(xué)干預(yù)方法。很多ASD患兒最初被診斷為營(yíng)養(yǎng)素缺乏和代謝受損，選擇合理的干預(yù)方法后其行為和認(rèn)知能力也顯著提高。因此，建議所有診斷為ASD的患兒最好應(yīng)用2～3個(gè)月的維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑干預(yù)，小劑量起始，逐漸加量，盡可能降低不良反應(yīng)，目的是改善ASD患兒的營(yíng)養(yǎng)素代謝狀態(tài)，提高機(jī)體甲基化能力，減少氧化應(yīng)激。未來應(yīng)進(jìn)一步研究維生素等營(yíng)養(yǎng)素和機(jī)體代謝功能方面對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響，努力揭開ASD的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，造福于人類。