李 蕾 梁素改 李 濤

精神分裂癥是一種病因及病理機(jī)制極其復(fù)雜的疾病，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，其陽性癥狀主要包括幻覺、妄想、躁動(dòng)等，陰性癥狀涉及情感淡漠、社會退縮等癥狀[1]，嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作，造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是巨大的，目前的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)。既往研究提示精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、環(huán)境、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂以及炎癥等學(xué)說[2,3]，但目前尚無確切的定論。隨著臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)展，感染與精神分裂癥的發(fā)病得到了進(jìn)一步的科學(xué)證實(shí)[4]。近年來，精神分裂癥與病毒感染也有了新的研究證據(jù)，主要包括冠狀病毒[5～8]、流感病毒[9～12]、巨細(xì)胞病毒[13～16](Cytomegalovims，CMV)、單純皰疹病毒[17～20](Herpes Simplex Virus，HSV)、博爾納病病毒[21,22](Borna Disease Virus，BDV)等。此外，如逆轉(zhuǎn)錄病毒[23]、風(fēng)疹病毒[24]、麻疹病毒[25]、腦膜炎病毒[26]及脊髓灰質(zhì)炎病毒[27]等與精神分裂癥的發(fā)病也有相關(guān)報(bào)道。但病毒感染與精神分裂癥之間的關(guān)系目前也無確切的定論。本文綜述了近幾年來國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于病毒感染與精神分裂癥關(guān)系的研究，為探索精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制提供新的證據(jù)。

1 精神分裂癥與冠狀病毒

據(jù)報(bào)道，與獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的冠狀病毒于2002年首次出現(xiàn)，引起的癥狀范圍從普通感冒到急性呼吸綜合征，嚴(yán)重的可危及生命[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示冠狀病毒暴露會產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括精神病性癥狀和腦炎[7]。神經(jīng)元是冠狀病毒的高親和靶點(diǎn)[6]，在嚴(yán)重中樞神經(jīng)受累的重癥患者的尸檢研究中，可從其腦組織樣本中分離出冠狀病毒株[8]。此外，冠狀病毒可進(jìn)入腦脊液[29]，也可感染神經(jīng)系統(tǒng)的其他細(xì)胞[30]。因此，相關(guān)報(bào)道顯示冠狀病毒的持續(xù)性暴露可能會增加神經(jīng)元的變性，可導(dǎo)致易感個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙[7]，這可能是神經(jīng)精神疾病合并癥的危險(xiǎn)因素[5]。一項(xiàng)研究對106例近期首次出現(xiàn)精神病性癥狀并隨后診斷為精神分裂癥譜系障礙的患者進(jìn)行冠狀病毒免疫球蛋白G(IgG)抗體血清檢測，發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，精神分裂癥譜系障礙患者冠狀病毒的血清陽性和IgG抗體水平更高，表明在近期患有精神病性癥狀的個(gè)體中某些冠狀病毒株的免疫反應(yīng)增強(qiáng)[5]，相關(guān)假設(shè)提示冠狀病毒可以使個(gè)體的腦組織發(fā)生病變或通過在遺傳易感性個(gè)體的腦神經(jīng)發(fā)育時(shí)期觸發(fā)自身免疫反應(yīng)引發(fā)精神分裂癥[31]。綜上，冠狀病毒具有神經(jīng)系統(tǒng)高度親和性，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害或腦功能異常，冠狀病毒感染被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)病的危險(xiǎn)環(huán)境因素之一。

2 精神分裂癥與流感病毒

雖然流行性感冒是以呼吸道為主要表現(xiàn)形式的疾病，但也可導(dǎo)致精神心理異常。Thraenhart O等[9]報(bào)道流感病毒可以從有偏執(zhí)型精神病患者的腦脊液中分離出來。Okusaga O等[10]發(fā)現(xiàn)與B型流感病毒血清反應(yīng)陰性的人群相比，B型流感病毒血清反應(yīng)陽性的人群出現(xiàn)精神病性癥狀的幾率增加?；谂R床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，流感病毒感染還可以引起言語智商、理解力和圖片排列測驗(yàn)?zāi)芰ο陆礫32]。此外，產(chǎn)前接觸流感病毒是使胎兒在成年時(shí)期神經(jīng)發(fā)育異常導(dǎo)致精神分裂癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素[11]。有關(guān)報(bào)道闡明了孕婦在妊娠中期暴露于流感病毒會增加胎兒成人期精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[33]?？赡艿臋C(jī)制是病毒感染通過與易感基因DISC1和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白協(xié)同作用影響胎兒神經(jīng)發(fā)育，從而增加了對精神分裂癥的敏感性[34]。也有研究表明與在母親妊娠前3個(gè)月無流感病毒暴露史的后代相比，流感病毒暴露會使后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍[12]。這可能是因?yàn)椴《靖腥九c神經(jīng)外胚層發(fā)育異常有關(guān)[31]。在妊娠中晚期感染流感病毒與后代患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)目前的研究結(jié)果尚不一致[12，35]。有研究顯示，妊娠期(包括中晚期)暴露流感病毒，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生一種37-kDa蛋白的自身抗體，該抗體可能參與后代一種或多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)病[36]。也有研究表明病毒感染增加精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)還與性別有關(guān)，暴露于病毒感染的男性精神分裂癥患者更容易出現(xiàn)智力受損[37]。產(chǎn)前暴露于流感病毒會損害一些有情感性精神病傾向的女性胎兒的神經(jīng)發(fā)育，增加女性胎兒發(fā)展為成人精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[38]，在出生前5個(gè)月接觸過流感病毒的女性新生兒后代，其成年精神分裂癥的發(fā)病率明顯高于男性新生兒[39]。此外，有研究也表明產(chǎn)前暴露于流感流行與胎兒成人期精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[40]。綜上，流感病毒感染與精神分裂癥的關(guān)系尚無明確的定論，回顧性研究可能存在一定偏倚，還有待于進(jìn)一步研究。

3 精神分裂癥與CMV

一些證據(jù)表明CMV可能與精神分裂癥的發(fā)病有一定關(guān)系。研究報(bào)告顯示，在精神分裂癥患者的血清中CMV IgG抗體水平升高[13]。對50例急性加重期的精神分裂癥患者進(jìn)行利培酮與塞來昔布聯(lián)合治療會改善患者的精神病性癥狀[41]，可能的機(jī)制是CMV感染增加了環(huán)化氧酶-2的表達(dá)，而環(huán)化氧酶-2會阻斷CMV的復(fù)制，導(dǎo)致CMV抗體減少，使癥狀得以改善。此外，CMV感染可影響精神分裂癥起主要作用的基因，如與主要組織相容性復(fù)合體I類鏈相關(guān)基因B也存在一些重疊[14]。一項(xiàng)對出生在丹麥并診斷為精神分裂癥患者隊(duì)列的隨訪分析發(fā)現(xiàn)，后代精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)與母體CMV感染之間存在顯著交互作用的基因，如10q21染色體上的CTNNA3內(nèi)含子[42]。研究表明CMV感染也是精神分裂癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[15]。相關(guān)研究通過分析60例精神分裂癥患者和26名健康對照的血清和腦脊液中的CMV，發(fā)現(xiàn)68%的患者血清和腦脊液中CMV抗體比值升高[16]。此外，胎兒在神經(jīng)發(fā)育早期感染CMV可能會誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷[43]。歐洲一項(xiàng)研究顯示，先天性CMV感染是兒童神經(jīng)功能障礙的主要原因，會引起嚴(yán)重的后遺癥，如神經(jīng)性聽力喪失，精神發(fā)育遲滯等[44]。因此，兒童時(shí)期嚴(yán)重的巨細(xì)胞感染與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)，可能與病毒侵襲和損害腦實(shí)質(zhì)有關(guān)[45]，該病毒入侵可進(jìn)一步引起精神分裂癥患者的視覺搜索、工作記憶和精神運(yùn)動(dòng)速度受損[46]。也有研究顯示尚無確切證據(jù)表明CMV感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)是絕大多數(shù)精神分裂癥疾病的病因[47]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和健康對照的CMV抗體分布之間比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48]，在其血清學(xué)中未檢測到針對CMV IgM的陽性抗體[49]。反對CMV在精神分裂癥中作用的最有力的論據(jù)是精神分裂癥患者的大腦中缺乏傳統(tǒng)的CMV神經(jīng)病理學(xué)改變[14]。

綜上所述，CMV感染與精神分裂癥發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果是不一致的，進(jìn)行長期、大樣本的研究將有助于揭示其發(fā)病機(jī)制。

4 精神分裂癥和HSV

HSV可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性改變，可能的機(jī)制是HSV病毒分子通過嗅覺感受器神經(jīng)元吸收，并經(jīng)突觸傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，侵入腦組織[17]，增加精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明HSV-6與精神分裂癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)[18]。精神分裂癥患者尸檢研究顯示腦組織樣本中鑒定出人類HSV-6序列[50]。血清學(xué)研究表明有HSV-2感染的母親,其后代成年后患上精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[51]。一項(xiàng)丹麥的隊(duì)列研究也證實(shí)了該結(jié)果[52]。HSV-2抗體水平較高的母親，其后代在成年后患精神分裂癥和其他精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會增加[19]。一項(xiàng)對30例首發(fā)精神分裂癥患者和44名健康對照的研究發(fā)現(xiàn)，50%的患者血清HSV-1呈陽性，而18.9%的健康受試者HSV-1呈陽性[20]。HSV-1感染與精神分裂癥患者的工作記憶下降也有關(guān)[53]。精神分裂癥中HSV-1的暴露還給某些腦區(qū)形態(tài)學(xué)變化提供了證據(jù)，如在精神分裂癥患者中，與HSV-1血清反應(yīng)陰性患者相比，HSV-1血清反應(yīng)陽性患者的前額葉灰質(zhì)減少[20]。然而，也有研究不支持HSV與精神分裂癥的病因相關(guān)的假設(shè)[54]。相關(guān)研究顯示精神分裂癥患者和對照組相比，HSV-1抗體分布比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[48]，并且尸檢研究并未發(fā)現(xiàn)HSV-1相關(guān)證據(jù)[55]。總而言之，HSV不同亞型對精神分裂癥發(fā)病的影響存在一定差異，有待于進(jìn)一步研究。

5 精神分裂癥與BDV

BDV具有神經(jīng)系統(tǒng)高度親和性，BDV感染在某種程度上與人類的精神疾病有關(guān)[21]?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制與HSV感染相似[17]。研究表明BDV血清抗體水平較高的人群患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于BDV血清抗體水平較低的人群[56]，這有助于對精神分裂癥發(fā)病機(jī)理進(jìn)行深入了解。也有研究[22]報(bào)道在成年精神分裂癥患者腦脊液中檢測到BDV病毒。然而，也有研究表明BDV可能與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[57]，在成年患者外周血白細(xì)胞中并沒有發(fā)現(xiàn)BDV[58]。有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)BDV抗體的產(chǎn)生與精神分裂癥的發(fā)病在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也無相關(guān)性[59]，患者組和健康對照血清BDV抗體水平比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[60]?？偠灾珺DV與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，今后的研究可基于體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)加以探究。

6 精神分裂癥與其他病毒

除上述常見病毒外，還有一些病毒感染也與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。如外籍人士感染革登熱病毒后會出現(xiàn)精神病性癥狀[61]。某些逆轉(zhuǎn)錄病毒可能導(dǎo)致精神分裂癥[62]，有研究提示人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的轉(zhuǎn)錄激活與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)[63]，并在精神分裂癥患者的血液及腦脊液中檢測并鑒定了人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒[22,23]。風(fēng)疹病毒接觸的生存證據(jù)證明會增加精神分裂癥譜系障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。母親產(chǎn)前暴露于風(fēng)疹病毒與后代兒童期和青春期的異常神經(jīng)發(fā)育軌跡以及成年期的精神分裂癥有一定關(guān)系[64]。與未暴露于風(fēng)疹病毒的受試者相比，暴露于風(fēng)疹病毒的受試者后代表現(xiàn)出更高的罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)[24]。也有研究認(rèn)為麻疹病毒是一種神經(jīng)系統(tǒng)高度親和性的病毒，能夠引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的持續(xù)感染，在首發(fā)和慢性精神分裂癥患者中均檢測到麻疹抗體水平升高[25]。此外，兒童時(shí)期的腦膜炎病毒感染也會增加成人期精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26]，可能的機(jī)制是這種病毒會影響發(fā)育中的神經(jīng)元，導(dǎo)致海馬回路異常，從而釋放谷氨酸能神經(jīng)傳遞，出現(xiàn)退行性改變，引發(fā)精神分裂癥[65]。另外，圍產(chǎn)期或兒童期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞臨床病毒感染，特別是腮腺炎，可能在以后導(dǎo)致一系列的精神異常[66]。孕中期暴露于脊髓灰質(zhì)炎病毒可能會增加胎兒后期發(fā)展為精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[27]。有關(guān)證據(jù)也表明精神分裂癥患者感染人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加，并且預(yù)后也較差[67]。然而，Battle YL等[68]研究發(fā)現(xiàn)麻疹病毒感染尚不能預(yù)測精神分裂癥的患病率。既往研究也顯示在精神分裂癥患者和健康對照中，血清或腦脊液樣本中麻疹和風(fēng)疹病毒抗體滴度的分布差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[69]。

7 小結(jié)與展望

病毒感染與精神分裂癥之間關(guān)系的研究結(jié)果尚不一致，目前尚無確切的定論；病毒感染是否會導(dǎo)致精神分裂癥，而精神分裂癥患者是否會更容易感染其他病毒，這都需要進(jìn)行更大樣本量的研究證實(shí)。病毒暴露是否會改變腦部的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)，是否會減弱腦功能連接，還需要通過影像學(xué)研究進(jìn)一步印證。此外，將精神分裂癥的發(fā)病歸因于單一原因是不合理的，其除了與環(huán)境因素如產(chǎn)前和圍產(chǎn)期病毒暴露、出生季節(jié)以及地理差異等有關(guān)，還與自身免疫系統(tǒng)的異常激活和基因的易感性有關(guān)。免疫系統(tǒng)異常激活和基因易感性可能會受到環(huán)境因素的影響而使患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加?；谝陨戏治觯苍S可以通過干預(yù)環(huán)境因素預(yù)防疾病，為精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制提供新的證據(jù)。