陳新英 崔曉娟 李然立 孫 蕓 田紅軍 禚傳君 李 潔

幻視和幻聽兩個(gè)重要癥狀同時(shí)出現(xiàn)在精神分裂癥患者中的終生罹患率高達(dá)30%，幻視和幻聽共同存在時(shí)，患者的認(rèn)知功能損害更重。視覺幻覺往往伴隨更嚴(yán)重的腦結(jié)構(gòu)損害，視覺幻覺和聽覺幻覺存在交互惡化現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)外研究還提示從枕葉到視覺和聽覺皮層神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能損害是視覺幻覺和聽覺幻覺共同的腦神經(jīng)損害特征，且與認(rèn)知損害明顯相關(guān)。上述研究結(jié)果提示：精神分裂癥患者視覺幻覺和聽覺幻覺存在共同的和癥狀特異性腦神經(jīng)環(huán)路損害。探尋視覺幻覺和聽覺幻覺共同的和癥狀特異性腦神經(jīng)環(huán)路特征，將有助于探尋新的優(yōu)化治療靶點(diǎn)，盡早實(shí)施個(gè)體化治療，減輕視聽幻覺對(duì)患者的持續(xù)損害。多角度探尋視覺幻覺和聽覺幻覺的腦神經(jīng)共性和特異性損害特征，探尋治療策略的療效與腦神經(jīng)環(huán)路演變的關(guān)系，探尋潛在治療新靶點(diǎn)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)建立早期療效預(yù)測(cè)模型，為早期個(gè)體化治療策略的制定提供客觀科學(xué)依據(jù)，已經(jīng)成為未來幾年國(guó)際熱點(diǎn)科學(xué)問題，針對(duì)此問題，本文回顧既往文獻(xiàn)，對(duì)此科學(xué)問題的研究背景和未來方向綜述如下。

1 幻聽和幻視在精神分裂癥患者中的共罹患流行病學(xué)研究現(xiàn)狀

根據(jù)基于癥狀學(xué)流行病學(xué)研究報(bào)告，幻視在精神分裂癥患者中終生罹患率高達(dá)37%，幻聽癥狀的終生罹患率為88%。83%～97%的具有幻視癥狀的精神分裂癥患者同時(shí)具有幻聽癥狀。更為嚴(yán)重的是，精神分裂癥患者中，幻視和幻聽兩個(gè)癥狀同時(shí)出現(xiàn)的癥狀共罹患率高達(dá)30%，尤其是在首發(fā)精神分裂癥患者中更為常見[1]。另有研究報(bào)告，幻視和幻聽兩個(gè)癥狀共罹患時(shí)，患者的認(rèn)知功能表現(xiàn)更差，惡化患者的預(yù)后[2]。近年來多項(xiàng)研究提示，幻視和幻聽癥狀共罹患的精神分裂癥患者可能存在特異性癥狀相關(guān)性腦表征，兩個(gè)癥狀共同罹患會(huì)導(dǎo)致患者的預(yù)后惡化，需要進(jìn)行早期精準(zhǔn)預(yù)防。例如，Green MF等[3]2019年刊文報(bào)告，作為兩個(gè)最重要的感覺系統(tǒng)，視聽覺系統(tǒng)紊亂及其導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降，是導(dǎo)致精神分裂癥患者預(yù)后惡化的重要因素，必須探尋其神經(jīng)機(jī)制，探尋潛在治療靶點(diǎn)，以期改善患者預(yù)后。

2 精神分裂癥患者幻視和幻聽共罹患腦影像學(xué)研究的重要性

Pienkos E等[4]2019年刊文指出，盡管從1985年就有精神分裂癥患者幻視-幻聽與認(rèn)知功能和腦影像學(xué)特征關(guān)系的研究，但是，關(guān)于幻視和幻聽兩種癥狀共罹患時(shí)對(duì)大腦所造成損害的影像學(xué)特征尚未得到完整刻畫。在精神分裂癥視覺障礙(包含幻視癥狀)研究領(lǐng)域，Silverstein SM[5]對(duì)既往關(guān)于精神分裂癥視覺紊亂的研究進(jìn)行了綜述，在這篇著名綜述中，提到未來關(guān)于精神分裂癥視覺障礙研究的10個(gè)熱點(diǎn)問題，在這未來的10個(gè)熱點(diǎn)研究問題中，提及要持續(xù)推進(jìn)幻視與幻聽等其他精神病性癥狀相互作用的研究。同時(shí)，國(guó)際幻聽研究聯(lián)盟(International Consortium on Halluci-nation Research，ICHR)也提出了關(guān)于幻聽研究的10個(gè)熱點(diǎn)問題，其中也提及要大力推進(jìn)幻聽和幻視等其他精神病性癥狀交互作用的研究[6，7]。Cachia A等[8]于2020年刊文指出精神分裂癥患者的視覺紊亂，尤其是幻視存在特異性腦表征，并且幻視更加重了精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害。2020年，Zhuo C等[9]的小樣本研究發(fā)現(xiàn)幻視和幻聽共罹患時(shí)，腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能代償呈現(xiàn)為倒U型改變。

3 精神分裂癥幻視癥狀的腦影像學(xué)研究現(xiàn)狀

有研究顯示頂葉和枕葉的視覺皮層加工區(qū)受損后，患者經(jīng)常出現(xiàn)幻視癥狀，其中涉及的腦區(qū)包括前額葉、前扣帶回、運(yùn)動(dòng)前回和小腦皮質(zhì)等自上而下的相關(guān)環(huán)路，上述環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)導(dǎo)致患者將內(nèi)部視覺或聽覺信息錯(cuò)誤處理，形成幻視[10]。有假說認(rèn)為：由于大腦的視覺處理和認(rèn)知處理過程存在功能性失調(diào)，來自視覺處理和認(rèn)知后期的反饋信號(hào)處理不及時(shí)甚至是缺乏處理，導(dǎo)致大腦可能為填補(bǔ)視覺信息空白而產(chǎn)生幻視[11]?；谡J(rèn)知科學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)幻視與自上而下的認(rèn)知處理機(jī)制有關(guān)，基于腦影像學(xué)的研究顯示具有幻視的患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能改變以及腦網(wǎng)絡(luò)改變，同時(shí)伴有視覺通路(包括視覺皮層和視網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu))的退行病變[12]。Carter R等[13]報(bào)告幻視與腦皮層早期發(fā)育有關(guān)。Mondino M等[14]刊文報(bào)告大腦“實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)”過程失調(diào)，與精神分裂癥患者的幻視有關(guān)。Bernardin F等[15]刊文報(bào)告視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能障礙和視覺皮層功能異常與精神分裂癥患者的幻視癥狀存在關(guān)系。Aynsworth C等[16]刊文報(bào)告“生動(dòng)的心理意象(Vivid Mental Imagery)”與“實(shí)時(shí)監(jiān)控過程”紊亂是精神分裂癥患者幻視癥狀的潛在原因之一。Stephan-Otto C等[17]刊文報(bào)告，采用功能磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)右側(cè)梭狀回功能異常與精神分裂癥患者幻視癥狀有關(guān)。綜上所述，盡管近幾年關(guān)于精神分裂癥患者幻視癥狀的神經(jīng)機(jī)制研究有所增加，但是正如Silverstein SM[5]刊文所呼吁，關(guān)于精神分裂癥患者幻視癥狀的神經(jīng)環(huán)路尚未完全解析，要采取腦成像技術(shù)刻畫精神分裂癥視覺紊亂，尤其是幻視癥狀的神經(jīng)機(jī)制，推進(jìn)對(duì)幻視癥狀神經(jīng)機(jī)理的研究，同時(shí)，也需要推進(jìn)對(duì)于幻視癥狀療效相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路變化的研究。

4 精神分裂癥幻聽癥狀的腦影像學(xué)研究現(xiàn)狀

近年來多項(xiàng)研究均報(bào)告具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者左半球大腦灰質(zhì)損害明顯，損害區(qū)域主要為額葉、顳葉、頂葉、島葉和顳頂聯(lián)合區(qū)。除灰質(zhì)損害外，具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者腦白質(zhì)損害也極為明顯，主要表現(xiàn)為胼胝體、上縱束-下縱束、弓狀束受損嚴(yán)重[18～20]。最近的一項(xiàng)研究顯示言語性幻聽在6類不同分類的精神障礙中，具有共同的和不同的腦灰質(zhì)和白質(zhì)損傷模式，其中，以精神分裂癥患者的損傷模式最為嚴(yán)重，灰質(zhì)和白質(zhì)均呈現(xiàn)出從上到下，從后到前的受損模式[21]。不同研究顯示具有言語性幻聽癥狀的精神分裂癥患者影像學(xué)存在異常表現(xiàn)[22]：包括雙側(cè)丘腦和海馬旁回低頻振幅升高現(xiàn)象，右背外側(cè)前額葉局部一致性存在升高現(xiàn)象[23]，右側(cè)殼核與左背外側(cè)前額葉和左側(cè)布洛卡區(qū)的功能連接增強(qiáng)現(xiàn)象[24]，前扣帶回-島葉-語言相關(guān)腦區(qū)功能連接出現(xiàn)紊亂[25，26]?；谛?yīng)連接技術(shù)的研究報(bào)告具有幻聽的精神分裂癥患者出現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)連接失調(diào)[27]。也有研究報(bào)告丘腦-聽覺皮層-海馬區(qū)效應(yīng)連接失調(diào)以及顳中回和語言相關(guān)網(wǎng)絡(luò)間的效應(yīng)連接失調(diào)是精神分裂癥患者幻聽癥狀的特異性腦表征[28,29]。海馬網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、感覺聯(lián)合皮層-紋狀體網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)的功能紊亂是幻聽癥狀的腦表征[30]。另有研究顯示頂葉記憶網(wǎng)絡(luò)功能異常與首發(fā)未用藥精神分裂癥患者的言語性幻聽癥狀存在關(guān)聯(lián)[31]。也有研究顯示具有幻聽癥狀的慢性精神分裂癥患者存在特異性血流紊亂，提示幻聽癥狀與腦血流紊亂有關(guān)[32]。綜上所述，雖然關(guān)于幻聽的腦影像學(xué)研究取得了一定的研究成果，但是多數(shù)研究都是橫斷面研究，其長(zhǎng)期療效的神經(jīng)機(jī)制尚未完全刻畫，正如Craig TK等[33]刊文所呼吁：要加強(qiáng)幻聽領(lǐng)域的縱向研究，以便揭示幻聽的腦影像學(xué)特征演變軌跡，探尋精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，為早期優(yōu)化治療提供客觀科學(xué)依據(jù)。

5 幻視和幻聽共同罹患的精神分裂癥患者腦影像學(xué)研究現(xiàn)狀

Zmigrod L等[34]對(duì)既往基于任務(wù)態(tài)腦成像技術(shù)的精神分裂癥患者幻視和幻聽研究做了Meta分析，其結(jié)果顯示具有幻視癥狀的精神分裂癥患者經(jīng)常伴有舌回、梭狀回、背側(cè)楔葉和背側(cè)楔前葉神經(jīng)功能活動(dòng)異常，而具有幻聽癥狀的精神分裂癥患者，則呈現(xiàn)出布洛卡區(qū)和威尼克區(qū)、島葉、內(nèi)側(cè)顳葉、旁扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)功能活動(dòng)異常。在幻視癥狀與幻聽癥狀共同存在的精神分裂癥患者中，當(dāng)幻視癥狀嚴(yán)重程度大于幻聽癥狀時(shí)，患者腦區(qū)表現(xiàn)為視覺處理皮層功能異常，包括舌回、枕葉和楔葉；當(dāng)幻聽癥狀嚴(yán)重程度大于幻視癥狀時(shí)，患者腦區(qū)表現(xiàn)為語言處理環(huán)路神經(jīng)活動(dòng)異常，主要表現(xiàn)在顳上回、威尼克區(qū)和右側(cè)布洛卡區(qū)。Rolland B等[35]用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)，發(fā)現(xiàn)與只存在幻聽癥狀的精神分裂癥患者相比，幻視和幻聽共存的精神分裂癥患者伏隔核-雙側(cè)島葉-殼核-海馬旁回-腹側(cè)被蓋區(qū)功能連接亢進(jìn)。Amad A等[36]的研究顯示，與僅有幻聽癥狀的精神分裂癥患者相比，幻視癥狀和幻聽癥狀同罹患的精神分裂癥患者海馬復(fù)合體(海馬和海馬旁回區(qū)域)與內(nèi)側(cè)前額葉-尾狀核環(huán)路的功能連接增強(qiáng)，而僅具有幻聽癥狀的患者則表現(xiàn)為海馬復(fù)合體與丘腦環(huán)路的功能連接增強(qiáng)。Amad A等[37]采用基于纖維束追蹤空間統(tǒng)計(jì)分析(Tract-Based Spatial Statistics，TBSS)技術(shù)發(fā)現(xiàn)在幻視和幻聽癥狀并存的精神分裂癥患者中，海馬復(fù)合體到視覺皮層的白質(zhì)連接增強(qiáng)，包括后鉗與內(nèi)側(cè)額枕束；幻視和幻聽癥狀并存的精神分裂癥患者中，海馬體積增大。最近的小樣本研究顯示當(dāng)幻視與幻聽共存時(shí)，幻視的嚴(yán)重程度與腦灰質(zhì)體積損害相關(guān)，代償性功能連接密度變化也與幻視癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，灰質(zhì)體積損害呈倒U型表現(xiàn)；而視網(wǎng)膜損害卻未表現(xiàn)出差異[9]。另一項(xiàng)隨訪研究還顯示具有視覺障礙(含有幻視樣本)的精神分裂癥患者在接受抗精神病治療3年后，雖然其他精神病性癥狀好轉(zhuǎn)，但視覺障礙癥狀反而加重，視覺皮層萎縮高達(dá)3.45%，而視網(wǎng)膜厚度萎縮最大程度為15%，視覺皮層和視網(wǎng)膜厚度萎縮與視覺障礙癥狀加重相關(guān)[38]。另一項(xiàng)研究顯示視覺障礙(包含幻視癥狀)與幻聽癥狀共存的首發(fā)精神分裂癥患者的視覺皮層厚度和視網(wǎng)膜均存在明顯損害，且比單純存在視覺障礙患者和單純存在幻聽的精神分裂癥患者的損害都嚴(yán)重，提示視覺障礙和幻聽癥狀可能存在交互惡化機(jī)制[39]。綜上所述，既往關(guān)于精神分裂癥視覺和聽覺處理過程損害的文獻(xiàn)顯示丘腦枕核、丘腦后外核等腦區(qū)的代謝率降低、體積減小、形態(tài)改變可能是精神分裂癥患者幻視和幻聽癥狀的共同通路。

6 開展幻視和幻聽共罹患的精神分裂癥患者腦影像特征的未來研究趨勢(shì)

Clark ML等[1]、Green MF等[3]以及Kahn RS[40]多位教授均強(qiáng)調(diào)在未來的研究中，要深入開展刻畫幻視和幻聽癥狀共罹患時(shí)對(duì)精神分裂癥患者的腦損害情況的研究，亟需大力推進(jìn)基于腦損害特征的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)體系研究，以便將治療關(guān)口前移，在最大程度上改善目前預(yù)后欠佳的現(xiàn)狀。眾所周知，要想實(shí)現(xiàn)治療關(guān)口前移，首先必須開發(fā)疾病的早期定性診斷分類模型以及療效預(yù)測(cè)模型。近年來，隨著機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的高速發(fā)展，關(guān)于精神分裂癥定性診斷和癥狀嚴(yán)重程度定量分析的研究取得了很大的進(jìn)展，特別是隨著人類腦連接組學(xué)計(jì)劃的開展，對(duì)精神疾病腦連接組學(xué)的研究也取得了很大的進(jìn)展。例如，Dwyer DB等[41]刊文報(bào)告采用獨(dú)立監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，可以預(yù)測(cè)精神疾病的預(yù)后。另有研究顯示采用不同類別的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，可以深度刻畫精神分裂癥的腦病理特征以及不同癥狀特征的精神分裂癥患者腦病理特征[42～44]。正如de Pierrefeu A等[45]所言，采用這些癥狀特異性病理特征開發(fā)新策略，可以為難治性幻覺的個(gè)體化治療提供科學(xué)依據(jù)。然而，截至目前，作為精神分裂癥重要癥狀之一的幻視，罕有關(guān)于幻視腦病理特征及其分類或者預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)告。更需要關(guān)注的是，既往研究已經(jīng)證實(shí)了幻視和幻聽在精神分裂癥患者中共罹患率高達(dá)30%，且幻視與幻聽會(huì)存在交互惡化，進(jìn)而引起認(rèn)知功能持續(xù)惡化，造成患者預(yù)后惡化；然而，關(guān)于幻視和幻聽共罹患的腦影像特征及其分類或者預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)告更是極為罕見，亟需加強(qiáng)此領(lǐng)域的研究。基于上述背景，在未來幾年，亟需開展以下幾個(gè)科學(xué)問題的研究：(1)采用多模態(tài)腦影像技術(shù)，深入探尋幻視和幻聽兩種癥狀共罹患時(shí)腦損害的演變模式，刻畫腦損害軌跡，探尋治療靶點(diǎn)，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)預(yù)防提供客觀科學(xué)依據(jù)；(2)融合腦影像與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，深入探尋幻視和幻聽共罹患并導(dǎo)致認(rèn)知惡化的腦病理特征，基于提取到的特異性腦病理特征，構(gòu)建基于早期腦影像資料的精準(zhǔn)診療分類和預(yù)測(cè)模型，為此類患者的早期靶向治療以及提高難治性患者的療效，提供科學(xué)依據(jù)。