李 銳，曹冠柏 綜述，張 軍 審校

重慶市九龍坡區(qū)人民醫(yī)院肝膽外科，重慶 400051

自身免疫性胰腺炎(AIP)最早由YOSHIDA等[1]首次報(bào)道，符合自身免疫性疾病的定義，涉及高免疫球蛋白血癥、血清自身抗體陽(yáng)性和類固醇反應(yīng)。2001年HAMANO等[2]報(bào)道，日本AIP患者血清免疫球蛋白(Ig)G4水平升高。2011年國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)制定了AIP的國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為是診斷AIP最權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)[3]，得到廣泛的公認(rèn)。AIP是一種特殊類型胰腺炎，由于AIP缺少特異性的臨床表現(xiàn)，其臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查與胰腺癌、惡性淋巴瘤和其他類型的胰腺炎類似。因此，必須認(rèn)真進(jìn)行鑒別診斷。

1 AIP分型

根據(jù)病理特點(diǎn)的不同，AIP由兩種不同的亞型組成[4]，即1型AIP和2型AIP。這兩種類型的AIP因地理分布、年齡、性別、臨床表現(xiàn)、血液學(xué)、與胰腺外病變的關(guān)系及復(fù)發(fā)率的不同而具有不同的特征。

1.11型AIP 1型AIP是AIP最常見的亞型，又稱淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎[5-6]，也稱IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)的胰腺表型。IgG4-RD的特點(diǎn)是多個(gè)器官受累，只有約40%的患者單一器官受累，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)的全身病變可同時(shí)或先后發(fā)生，與血清IgG或IgG4水平升高(>135 mg/dL)，血清自身抗體陽(yáng)性有關(guān)[7-8]。全身性病變包括硬化性膽管炎、涎腺炎、腹膜后纖維化、間質(zhì)性肺炎和腎小管間質(zhì)性腎炎[9]。對(duì)皮質(zhì)類固醇治療的反應(yīng)較好，然而，類固醇治療后有相當(dāng)高的復(fù)發(fā)率[7]。

1.22型AIP 2型AIP，又稱特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，部分患者合并炎癥性腸病[10]。與1型AIP患者比較，2型AIP患者在西方國(guó)家的檢出率更高，可合并炎癥性腸病[11]。其血清IgG4水平正常，無(wú)自身免疫血清學(xué)標(biāo)志物。對(duì)類固醇治療的反應(yīng)良好，類固醇治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很低[12]。

2 AIP診斷

AIP診斷需要聯(lián)合病史及臨床表現(xiàn)，胰腺實(shí)質(zhì)和胰腺外病變的影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、胰腺組織病理學(xué)檢查，以及對(duì)類固醇治療的反應(yīng)作出診斷。

2.1病史及臨床表現(xiàn) 1型AIP最常見的臨床表現(xiàn)是無(wú)痛梗阻性黃疸，常見于年齡>60歲的老年男性。然而，所有年齡段都可能發(fā)病，其他不太常見的臨床表現(xiàn)包括彌漫性胰腺腫大或局灶性腫塊、胰管狹窄，以及罕見的急性胰腺炎。由于AIP屬于IgG4-RD的范疇[4]，其他臟器受累如膽管狹窄、腎臟受累、眼眶假性腫瘤和廣泛淋巴結(jié)病變，往往是重要的支持性診斷線索。

2型AIP合并潰瘍性結(jié)腸炎在臨床上較常見[10]，其他常見的并發(fā)癥包括急性胰腺炎、無(wú)痛梗阻性黃疸、胰腺局灶性腫塊和癥狀性胰管狹窄。與1型AIP比較，發(fā)病年齡更小[9]。

2.2影像學(xué)檢查 彌漫性胰腺腫大是1型AIP的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，胰腺小葉的腫大伴隨著小葉輪廓的消失，使腺體呈現(xiàn)出“臘腸樣”的外觀，密度均勻，T1加權(quán)低信號(hào)，T2加權(quán)稍高信號(hào)。在增大的胰腺周圍有一個(gè)低密度的囊狀“邊緣”，這也是AIP的一個(gè)相對(duì)特殊的影像學(xué)表現(xiàn)。其他不常見的實(shí)質(zhì)性改變包括胰腺局灶性腫塊、節(jié)段性低密度區(qū)和彌漫性胰腺萎縮。與急性胰腺炎所不同的是，AIP罕見胰周積液。但正常的胰腺形態(tài)并不排除AIP的診斷。有局灶性腫塊的病例有時(shí)在放射學(xué)上與胰腺惡性腫瘤難以區(qū)分。腫塊與周圍正常胰腺之間存在明顯的分界，有利于AIP的診斷。由于AIP和胰腺癌的纖維化程度不同，故兩者在MRI彌散加權(quán)序列上的表現(xiàn)也有所不同，AIP在MRI彌散加權(quán)上為類似胰腺實(shí)質(zhì)的均勻信號(hào)灶，而胰腺癌在MRI彌散加權(quán)上表現(xiàn)為高信號(hào)[13]。

1型AIP可出現(xiàn)MRI彌散加權(quán)信號(hào)延遲強(qiáng)化的特征，是有用的輔助診斷手段，胰腺受累區(qū)域典型表現(xiàn)為動(dòng)脈期MRI彌散加權(quán)信號(hào)強(qiáng)化不明顯，低于正常胰腺實(shí)質(zhì)，而靜脈期MRI彌散加權(quán)信號(hào)延遲并逐漸強(qiáng)化。AIP的胰管改變也具有一定的特征性，可以是彌漫性或節(jié)段性的改變，常為多灶性的胰管狹窄，但并非完全狹窄或梗阻。在非典型病例中，磁共振胰膽管造影(MRCP)的應(yīng)用非常重要，胰腺癌腫塊上游的主胰管擴(kuò)張較明顯，而AIP表現(xiàn)為輕度擴(kuò)張或無(wú)擴(kuò)張；胰腺癌主胰管狹窄的數(shù)目為單個(gè)，而在AIP中為單個(gè)或多個(gè)；AIP主胰管狹窄的長(zhǎng)度短于胰腺癌。CT、MRI結(jié)合MRCP基本上可以區(qū)分AIP和胰腺癌。胰外膽管狹窄、腎臟病變和腹膜后纖維化的存在為AIP的診斷提供重要線索[9]。

局灶性腫塊是2型AIP最常見的影像學(xué)特征，約1/3的患者有此癥狀，其次是彌漫性胰腺腫大。其他較少的癥狀包括無(wú)腫塊的低密度灶、間質(zhì)性胰腺炎、正?；蛭s的胰腺。在彌漫性腫大的2型AIP患者中，與急性胰腺炎相比，由于胰周脂肪纖維化，使病變胰腺周邊呈低密度囊狀緣，有助于鑒別診斷2型AIP。由于2型AIP相對(duì)少見，對(duì)2型AIP MRI彌散加權(quán)信號(hào)強(qiáng)化異常和胰管改變的研究較少。

2.3內(nèi)鏡檢查 超聲內(nèi)鏡(EUS)對(duì)胰腺疾病診斷具有很高的價(jià)值。EUS顯示，AIP與早期慢性胰腺炎有相似的表型，雖然無(wú)特異性，但在合并IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的情況下，可發(fā)現(xiàn)受累的膽管呈高-低-高的“三明治”樣回聲模式[14]。增強(qiáng)EUS下，AIP表現(xiàn)為高回聲或等回聲，均勻強(qiáng)化的病灶，與胰腺癌的強(qiáng)化方式存在差異。KANNO等[15]分析AIP和胰腺癌之間的內(nèi)鏡逆行胰膽管造影表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)AIP組主胰管不規(guī)則狹窄長(zhǎng)度≥3 cm的發(fā)生率高于胰腺癌組(P<0.001)。胰管的不規(guī)則狹窄和管壁增粗也是AIP的特征。EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(FNA)為獲取細(xì)胞學(xué)材料提供了可能，但其診斷價(jià)值仍有爭(zhēng)議[15-16]。一般認(rèn)為EUS-FNA穿刺獲取的標(biāo)本用于診斷AIP較為困難，其最主要的價(jià)值在于排除胰腺癌等惡性腫瘤。

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查 IgG4是1型AIP的血清學(xué)標(biāo)志物，對(duì)于AIP的診斷具有重要作用，但靈敏度不足，存在一定假陽(yáng)性率。BOONSTRA等[17]研究表明，血清IgG4對(duì)IgG4相關(guān)性膽管炎的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為28%，而以IgG4/IgG1=0.24為截?cái)嘀?，?yáng)性預(yù)測(cè)值提高到55%，陰性預(yù)測(cè)值提高到90%。SONMOON等[18]分析美國(guó)梅奧診所Rocheste電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)確定的409例患者血清IgG4水平，發(fā)現(xiàn)其高于正常水平(參考范圍121～140 mg/dL)，129例(31.5%)能明確IgG4-RD診斷。當(dāng)血清IgG4水平較高時(shí)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，可輔助診斷IgG4-RD[18-19]。IgG4是AIP的非特異性標(biāo)志物，在胰腺癌患者中其水平也較高。因此，不可因?yàn)镮gG4水平升高而排除胰腺癌的診斷。盡管IgG4水平升高支持AIP診斷，但I(xiàn)gG4水平正常并不能排除AIP診斷。

目前尚無(wú)可用于2型AIP的血清學(xué)標(biāo)志物，IgG4水平升高不是2型AIP的特異性特征。由于缺少相對(duì)特異的血清學(xué)指標(biāo)，2型AIP的診斷較為困難。

2.5胰腺外病變(其他器官受累) 自身免疫性疾病史、腹腔外器官(唾液腺、淚腺、肺、縱隔淋巴結(jié))受累等有助于AIP的診斷。胰腺外病變常與1型AIP相關(guān)，并與疾病活動(dòng)性相關(guān)。1型AIP中最常見的胰腺外病變是硬化性膽管炎，其他典型病變包括淚囊炎、涎腺炎、間質(zhì)性肺炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、腹膜后纖維化、肝門部淋巴結(jié)病變。典型的胰腺外病變顯示出與胰腺炎相似的病理學(xué)表現(xiàn)，包括大量IgG4陽(yáng)性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化和閉塞性靜脈炎。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像或CT能通過(guò)比較胰腺外受累器官的糖代謝情況協(xié)助診斷，在早期和延遲相中，病灶的糖代謝最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)，以及病灶與肝臟的SUVmax比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且AIP患者唾液腺和前列腺有更高的SUVmax[20-21]。胰腺糖攝取形態(tài)、SUVmax、高灰度區(qū)域強(qiáng)化值和胰腺外受累部位數(shù)這4個(gè)指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)模型，在鑒別AIP和胰腺癌時(shí)可達(dá)87.7%的準(zhǔn)確度[22]。NIWAMOTO等[23]選擇IgG4-RD的患者108例，分析發(fā)現(xiàn)常見受累器官為淚腺、眼眶、唾液腺、肺、胰腺、腎臟、腹膜后和主動(dòng)脈，IgG4-RD可根據(jù)臟器病變類型分為5個(gè)不同的亞型。IgG4-RD的淋巴結(jié)病變可表現(xiàn)為孤立或多灶淋巴結(jié)腫大，應(yīng)注意與多中心卡斯?fàn)柭?、炎性假瘤、竇性組織細(xì)胞增多癥伴巨大淋巴結(jié)病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤及惡性淋巴瘤鑒別[23-24]。

2.6胰腺病變的病理檢查 1型AIP病理學(xué)典型表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，具有3個(gè)基本特征：(1)胰腺組織見大量IgG4陽(yáng)性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(>10個(gè)細(xì)胞/高倍視野)，同時(shí)可伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；(2)組織纖維化；(3)閉塞性小靜脈炎[25-26]。雖然IgG4免疫染色為1型AIP診斷提供了證據(jù)，但它是非特異性的，也可見于其他原因的胰腺炎和胰膽管惡性腫瘤。

2型AIP病理學(xué)典型表現(xiàn)為特發(fā)性導(dǎo)管中心性胰腺炎，其病理特點(diǎn)為粒細(xì)胞-上皮細(xì)胞損傷，以導(dǎo)管上皮損傷為主，伴有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，這些變化可能導(dǎo)致導(dǎo)管的破壞和閉塞，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的浸潤(rùn)較少或不存在[26-27]。

2.7胰膽管惡性腫瘤的排除 排除胰膽管惡性腫瘤是診斷AIP的必要條件，特別是非典型病例，因?yàn)橐认倌[塊在大多數(shù)病例中確診為癌癥，而炎性腫塊僅占病例的5%～10%。因此，根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心的說(shuō)法，即使在確診為AIP的情況下，也強(qiáng)烈建議進(jìn)行胰腺活檢以排除胰膽管惡性腫瘤的存在[24]。目前，EUS-FNA對(duì)胰腺腫塊性病變的診斷，已成為排除胰腺惡性腫瘤的最有效工具[28]。研究表明，約40%的AIP病例通過(guò)EUS引導(dǎo)的組織取樣獲得組織學(xué)證實(shí)，22%的病例通過(guò)切除獲得組織學(xué)證實(shí)，18%的病例通過(guò)經(jīng)皮活檢獲得組織學(xué)證實(shí)[28]。因此，選擇合適的組織學(xué)評(píng)估方法，可以減少不必要的手術(shù)。由于AIP常合并硬化性膽管炎，需與膽管癌進(jìn)行鑒別，從這個(gè)意義上講，對(duì)于膽管狹窄的病例，應(yīng)該行壺腹周圍活檢和細(xì)胞學(xué)檢查，因?yàn)檫@種方法對(duì)于確認(rèn)膽管癌病例中的癌組織有很高的靈敏度[29]。

2.8診斷性激素治療 在AIP病例中，97%～98%患者出現(xiàn)類固醇反應(yīng)[7]，因此被認(rèn)為是一種有用的診斷工具。診斷性類固醇試驗(yàn)通常適用于有癥狀的病例，特別適用于惡性腫瘤檢查陰性后診斷困難的病例。超過(guò)90%的患者在1個(gè)月內(nèi)對(duì)類固醇治療有反應(yīng)，大多數(shù)在2周內(nèi)。類固醇反應(yīng)可在影像學(xué)檢查(CT、MRI、MRCP和EUS)上得到確認(rèn)。類固醇治療可以使血清學(xué)標(biāo)志物恢復(fù)正常，包括IgG4。因此，類固醇反應(yīng)被列為AIP的一個(gè)可選診斷項(xiàng)目[12]。MATSUBAYASHI等[30]利用EUS分析AIP胰腺病變的類固醇反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)86%的病例在2周內(nèi)出現(xiàn)類固醇反應(yīng)(胰腺病變縮小)，97%的病例在1個(gè)月后出現(xiàn)類固醇反應(yīng)。然而，有1例經(jīng)EUS和CT檢查均無(wú)反應(yīng)，但行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影檢查顯示主胰管變窄和肝門膽管狹窄的情況有所改善。當(dāng)類固醇反應(yīng)僅見于胰腺外病變而不見于胰腺病變時(shí)，診斷令人擔(dān)憂[8]。短期和長(zhǎng)期的皮質(zhì)類固醇治療可能會(huì)引起不良反應(yīng)，包括慢性糖代謝異常、肥胖、免疫功能低下、感染、白內(nèi)障、青光眼、骨質(zhì)疏松癥和骨骼肌疾病。當(dāng)AIP與胰膽管惡性腫瘤難以鑒別時(shí)，最好用EUS-FNA進(jìn)行病理檢查，只有在檢查陰性后，才應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行類固醇診斷試驗(yàn)。

3 小 結(jié)

AIP是一種獨(dú)特的慢性胰腺炎，由于臨床表現(xiàn)的多樣性，診斷極具挑戰(zhàn)，如何與惡性腫瘤區(qū)分仍然是一個(gè)難題。只有對(duì)AIP有很好的認(rèn)識(shí)，結(jié)合放射學(xué)和組織學(xué)特征才能確診。AIP最終會(huì)導(dǎo)致胰腺萎縮、外分泌和內(nèi)分泌的不足。為了提高診斷的準(zhǔn)確度，加強(qiáng)疾病的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)靈敏度和特異度高的AIP相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物，可能是今后重點(diǎn)研究的方向之一。