史海燕綜述，郗艷麗審校

(1.吉林醫(yī)藥學院公共衛(wèi)生學院，吉林 吉林 132013，2.延邊大學醫(yī)學院,吉林 延吉 133002)

沒食子酸亦稱五倍子酸或棓酸,化學名3,4,5-三羥基苯甲酸，化學式C6H2(OH)3COOH，針狀晶體，熔點235～240 ℃，可溶于沸水、乙醇、乙醚、甘油及丙酮，在苯、氯仿及石油醚中幾乎不溶。沒食子酸廣泛存在于植物性食物中，可作為食品添加劑用于食品中。通常以水合物的形式存在，目前廣泛應用于食品、藥品和化工行業(yè)[1]。本文將對近年來沒食子酸的生物活性及其機制研究進行如下綜述。

1 抗氧化作用

研究顯示沒食子酸通過降低氧化應激反應從而抑制了砷對大鼠的脾臟、心臟和血液的毒作用，能顯著降低砷誘導的大鼠心臟、脾組織中的丙二醛(MDA)、一氧化氮的含量，升高谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并且降低了砷誘導的大鼠血清中肌酸激酶的活性[2]。相關研究已經(jīng)證實，沒食子酸能清除Fenton反應產(chǎn)生的羥自由基和黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶自由基，從而抑制人肝微粒體細胞色素P4503A介導的氧化作用，減少了組織中活性氧的堆積，發(fā)揮了其在體內的抗氧化作用[3-4]。而謝曉燕等[5]對沒食子酸體外抗氧化能力研究的結果也表明，與公認的抗氧化劑維生素C相比，沒食子酸在5～50 mg/L濃度范圍內對2,2-聯(lián)苯-1-苦肼基自由基的清除率遠大于維生素C，并且有一定的濃度依賴關系；沒食子酸在50～400 mg/L范圍內對羥自由基的清除作用也明顯高于維生素C，并且不同濃度的沒食子酸對脂質過氧化也有抑制作用，且抑制率高于維生素C。此濃度范圍內沒食子酸對一氧化氮也有一定的清除作用，但對過氧化氫的清除作用并不明顯，具體機制還有待進一步的研究。沒食子酸出色的抗氧化作用使其作為抗氧化劑應用于食品等相關行業(yè)成為可能。

2 抗癌作用

研究發(fā)現(xiàn)沒食子酸可以抑制人鼻咽癌CNE-2細胞株荷瘤裸鼠移植性腫瘤的生長，并且在一定濃度范圍內沒食子酸促進腫瘤細胞凋亡作用與濃度成正相關。其作用機制是沒食子酸促進腫瘤細胞中細胞色素c從線粒體中釋放出，進而激活胱天蛋白酶(caspase)-9、caspase-3和DNA修復酶多腺苷二磷酸核糖聚合酶，即沒食子酸是通過調控caspase途徑來促進腫瘤細胞凋亡的[6]。體外細胞實驗研究表明沒食子酸對非小細胞肺癌A549細胞的增殖有明顯的抑制作用，且抑制效應與沒食子酸濃度和作用時間呈依賴性，其作用機制可能與抑制JAK/STAT3信號通路中的JAK和STAT3的磷酸化有關[7]。同時沒食子酸對胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲也有抑制作用，并且在一定濃度范圍內(增殖：1.6～25.6 mg/L；遷移、侵襲：0～12.8 mg/L)抑制率對濃度有很強的依賴性。實驗結果顯示，沒食子酸作用胃癌SGC7901細胞株后，Cyclin D1蛋白表達水平顯著降低，阻滯了細胞增殖周期[8]。還有研究證明利用沒食子酸和石墨烯合成的納米材料對A-489腎癌細胞具有很好的促凋亡作用，可以在不干擾腎近端上皮細胞的情況下，有助于治療人腎上皮細胞癌，與放射療法相比，聯(lián)合治療的效果更好[9]。此外，沒食子酸廣泛存在于植物性食物中，并且具有低毒性、對人體各臟器高親和性等特點，對于應用于臨床癌癥治療、延長癌癥患者的壽命具有重大意義。

3 降糖作用

糖尿病患者會出現(xiàn)糖類、脂質、蛋白質代謝紊亂，引起一系列并發(fā)癥[10]。研究結果證明沒食子酸可以使鏈脲佐菌素誘導糖尿病模型大鼠的體重增加，血糖下降，說明沒食子酸有降糖作用。其作用機制是沒食子酸可以使糖尿病模型大鼠胰腺組織中硫氧還蛋白互作蛋白、caspase-1、NLRP3炎性小體、核因子κB表達下降，硫氧還蛋白表達上調，抑制硫氧還蛋白互作蛋白與硫氧還蛋白結合引起的線粒體氧化應激損傷，減輕胰島炎性反應，從而抑制了胰島B細胞凋亡作用[11]。還有學者對苦瓜中沒食子酸的降糖作用進行了研究，結果顯示沒食子酸可以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，提高胰島素敏感性，其作用機制是通過激活Akt信號通路來提高胰島素敏感性[12]。諸多實驗均證明沒食子酸的降糖作用，這為糖尿病及其相關并發(fā)癥的防治提供了新的治療候選藥物，具有重要的臨床意義。

4 降脂作用

肥胖及其引起的代謝綜合征在非傳染性疾病中所占的比例越來越大，所以研究沒食子酸的降脂作用具有重大的科學意義。有證據(jù)表明沒食子酸可以減輕肥胖嚙齒動物的體重，其作用機制是沒食子酸既可以抑制肝臟或脂肪組織中的脂滴形成，也可以降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白的水平[13]。此外研究還發(fā)現(xiàn)沒食子酸可以顯著降低谷氨酸鈉誘導的肥胖小鼠的體質量、脂肪指數(shù)、李氏指數(shù)，還可以降低肥胖小鼠血清和肝臟中膽固醇和甘油三酯的水平，升了血清中瘦素水平，提示沒食子酸具有降脂作用[14]。

5 抗菌、抗病毒、抗炎作用

沒食子酸具有良好的抗菌作用。研究發(fā)現(xiàn)沒食子酸對福氏志賀菌游離菌和金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度(MIC)均為2 g/L，最低殺菌濃度(MBC)值均為8 g/L。沒食子酸對金黃色葡萄球菌生物膜包裹菌的MIC值為4 g/L，MBC值為32 g/L。沒食子酸通過抑制細菌生物膜上多糖的合成，進而抑制福氏志賀菌游離菌和金黃色葡萄球菌形成生物膜。沒食子酸對金黃色葡萄球菌的抑制機制與其可以激活icaR表達和抑制icaA及icaD的表達有關,而沒食子酸對福氏志賀菌的抑制機制與其可以降低MdoH基因及OpgH蛋白的表達以及抑制葡萄糖基轉移酶和ATP酶活性有關。此外，沒食子酸還可以滲透到生物膜內殺死膜內細菌[15]。

沒食子酸還具有一定的抗病毒作用。有研究者發(fā)現(xiàn)沒食子酸可以體外滅活人4型腺病毒，阻止病毒與細胞吸附，同時沒食子酸也可以抑制人4型腺病毒的核酸和蛋白的合成過程，但這對阻止病毒侵入細胞無明顯影響[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)沒食子酸是一種非聚陰離子化合物，與聚陰離子化合物不同的是，沒食子酸既可以抑制由精液介導的HIV感染增強作用，又可以抑制炎癥反應。研究還提示沒食子酸在對抗HIV病毒的藥物中有潛在輔助效應[17]。

哮喘是一種以氣道高反應性為特征的炎癥性疾病，而沒食子酸是一種強大的抗炎劑。有研究探討了沒食子酸治療哮喘的療效及機制，結果顯示沒食子酸可以緩和卵清蛋白誘導的小鼠哮喘。其機制是沒食子酸抑制了myd88的表達，下調核因子κB信號傳導，降低白介素-33的表達，從而抑制由白介素-33介導的2型固有淋巴細胞激活和隨后的Th2的釋放[18]。革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖可以引起炎癥反應，這與脂多糖可以誘導體內巨噬細胞和中性粒細胞釋放腫瘤壞死因子等炎性細胞因子有關。研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸可以抑制促細胞炎性因子腫瘤壞死因子、白介素-6和白介素-1的分泌，間接抑制革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖誘發(fā)炎性反應[19]。

6 保護心腦血管作用

沒食子酸可以有效改善心腦血管的缺血再灌注損傷，對心腦血管有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)沒食子酸能抵抗心肌缺血的再灌注損傷作用，對心肌肥大和心肌纖維化有較好的改善作用。其機制可能與沒食子酸能增加心房鈉尿肽的分泌，繼而促進心房肌細胞發(fā)揮正性肌力作用有關[20]。實驗表明異丙腎上腺素可以誘導小鼠的初級心肌細胞肥大。沒食子酸預處理后，該癥狀減輕。此外，沒食子酸還能減少成纖維細胞間質膠原的沉積和纖維化相關基因的表達，即沒食子酸可以預防小鼠由異丙腎上腺素誘導的心肌細胞肥大和成纖維細胞纖維化，其機制與MAPK信號通路的調控和Smad3介導的Ⅰ型膠原的表達有關[21]。綜上表明，沒食子酸可能是一種治療心肌纖維化和心肌肥大的新型候選藥物。

沒食子酸也能改善大鼠腦缺血再灌注造成的損傷，減輕腦梗死面積、腦含水量和尼氏小體的損傷，抑制細胞凋亡，維持神經(jīng)元的完整性和抑制腦缺血再灌注引起的氧化應激損傷反應[22]。

7 保肝作用

沒食子酸還有明顯的保肝作用。研究表明沒食子酸可以降低CCl4致肝纖維化模型大鼠血清中谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、糖蛋白、透明質酸、Ⅲ型前膠原、羥脯氨酸水平，并且降低其肝臟中MDA含量，提高SOD活力。鏡下觀察病理組織切片發(fā)現(xiàn)，給予沒食子酸的大鼠肝臟纖維化程度較模型組明顯減輕[23]。用沒食子酸預處理可以減輕二甲基亞硝銨誘導的小鼠急性肝損傷作用[24]。綜上，沒食子酸對肝臟有保護作用，其作用機制可能與沒食子酸的抗氧化損傷作用相關。氧化應激是導致肝損傷主要的作用機制之一[25-26]，MDA是脂質過氧化的主要產(chǎn)物，SOD是檢測抗氧化的主要指標[27]，用沒食子酸治療CCl4誘導肝損傷模型后，MDA和SOD均有相應的降低和升高，說明沒食子酸發(fā)揮了抗氧化損傷作用，從而減輕了大鼠肝臟的損傷作用。近些年由于生活水平和習慣的影響，肝臟疾病的發(fā)病率逐年升高，沒食子酸的保肝作用為其在治療肝臟疾病領域里的應用奠定了基礎。

8 其他作用

沒食子酸還能增強生物膜性能。如在鷹嘴豆粉基活性膜中加入較高濃度的沒食子酸可以降低透濕性，增加活性膜的不透明性、抗氧化活性、酚含量、亮度和延伸率。以鷹嘴豆粉為原料，添加1%甘油和10%沒食子酸，在pH為11條件下制備的活性膜可作為高氧化性食品和活性包裝材料[28]。研究表明沒食子酸在魚膠膜中具有改善膜的機械性能、紫外線屏障和提供抗氧化活性的潛在功能。這項新發(fā)現(xiàn)可以用作清真食品和猶太食品的食品包裝材料，而且具有抗氧化活性的魚膠膜用于肉制品的外包裝，還可以延長其保質期[29]。

還有研究評價了沒食子酸對銀屑病的治療作用。結果顯示，沒食子酸顯著降低了銀屑病的標志物角蛋白16和角蛋白17 mRNA及蛋白質的表達，并且能明顯縮小銀屑病的面積和降低嚴重程度指數(shù)[30]。這為銀屑病的治療提供了新的契機。

瘢痕是一種異常的皮膚纖維增生性疾病，由受傷或受刺激的皮膚異常愈合引起，其特征是能夠擴散到傷口的原始邊界以外。實驗證明沒食子酸是瘢痕的潛在治療劑，其作用機制為沒食子酸可以誘導成纖維細胞發(fā)生凋亡，還能抑制成纖維細胞向傷口區(qū)域遷移，同時抑制血管生成標記物的表達和膠原沉積[31]。

綜上所述，沒食子酸具有多種生物活性，且其作用機制也不盡相同。沒食子酸的潛在價值需要進一步探索和挖掘，以期為人類健康做出更大的貢獻。