史 斌，王建立

解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 器官移植科，災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100039

肝 細(xì)胞癌 (hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)肝癌病例約37萬(wàn)，病死率約88%，已成為我國(guó)第2位惡性腫瘤致死原因，嚴(yán)重影響人們的身體健康[1-2]。外科手術(shù)如肝移植仍然是治療早期肝癌的最有效方法，中晚期肝癌一般采取經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transhepatic arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)、靶向治療、免疫治療[3-4]。如何評(píng)估治療效果，提高預(yù)測(cè)預(yù)后水平，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命周期是亟待解決的重大問(wèn)題。

人工智能由早期的邏輯推理、中期的專家系統(tǒng)，發(fā)展至今天的機(jī)器學(xué)習(xí)。隨著計(jì)算機(jī)處理和存儲(chǔ)功能越來(lái)越強(qiáng)大，研究人員開(kāi)發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)以模仿人腦學(xué)習(xí)的方式。第一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)人工智能依靠人類專家來(lái)標(biāo)記系統(tǒng)訓(xùn)練的數(shù)據(jù)(如診斷)和識(shí)別重要特征(如發(fā)現(xiàn))，機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)數(shù)據(jù)的特征進(jìn)行加權(quán)。隨著計(jì)算能力的不斷提高，研究者開(kāi)始發(fā)展深度學(xué)習(xí)技術(shù)，即人們給訓(xùn)練數(shù)據(jù)貼標(biāo)簽，直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)特征和權(quán)重。機(jī)器學(xué)習(xí)的目標(biāo)與傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析一樣，即做出如關(guān)于新療法功效的預(yù)測(cè)、識(shí)別模式(如出于健康決策的目的)[5-6]。機(jī)器學(xué)習(xí)的方法與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法非常相似，包括摘要統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)圖、正態(tài)分布模型和回歸方法。但機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)臨床數(shù)據(jù)分析非常方便，主要體現(xiàn)在：1)可以處理大量而且復(fù)雜的數(shù)據(jù)；2)比傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法更靈活；3)提供給用戶便捷式的菜單說(shuō)明，并且沒(méi)有很多語(yǔ)法。其局限性：機(jī)器學(xué)習(xí)方法并不總是符合科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并且必須謹(jǐn)慎對(duì)待來(lái)自機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)果的未來(lái)數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)。生存預(yù)測(cè)包括分析大量的臨床數(shù)據(jù)，從這些數(shù)據(jù)中建立模型并驗(yàn)證，從而預(yù)測(cè)出患者的生存狀態(tài)[7-8]。HCC預(yù)后的鑒定非常重要，因?yàn)樗梢詾榛颊咛峁?zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測(cè)和更好的治療體驗(yàn)[9]?，F(xiàn)將人工智能對(duì)肝癌手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、肝移植、靶向治療、放射治療、綜合治療等預(yù)后預(yù)測(cè)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 部分肝切除術(shù)

1995年Hamamoto等[10]開(kāi)展機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)HCC部分肝切除術(shù)后的預(yù)測(cè)研究，從而確定機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)預(yù)測(cè)的價(jià)值。隨后研究人員在HCC部分肝切除術(shù)后患者生活質(zhì)量、無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間方面做了大量研究，結(jié)果顯示機(jī)器學(xué)習(xí)能夠準(zhǔn)確地進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，優(yōu)于傳統(tǒng)的分析方法[11-22]。

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)器學(xué)習(xí)聯(lián)合影像學(xué)、病理學(xué)可以對(duì)HCC部分肝切除術(shù)后進(jìn)行有效評(píng)估和精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。Ji等[23]基于機(jī)器學(xué)習(xí)的增強(qiáng)CT檢查結(jié)果可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC患者部分肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)情況。Qiu等[24]評(píng)估CpG甲基化在預(yù)測(cè)早期肝癌患者復(fù)發(fā)中的有效性，采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法選擇重要的CpG指標(biāo)，結(jié)果表明CpG甲基化是非常好的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。Cucchetti等[25]基于HCC核分級(jí)和微血管浸潤(rùn)數(shù)據(jù)，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)的線性模型相比，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)根據(jù)術(shù)前變量更準(zhǔn)確地識(shí)別HCC核分級(jí)和微血管浸潤(rùn)，為臨床提供治療依據(jù)。另外，Lei等[26]運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC切除術(shù)后急性腎損傷。年齡、膽固醇水平、腫瘤大小，手術(shù)時(shí)間和血小板是影響術(shù)后急性腎損傷的主要因素。

2 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)是機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)展的一個(gè)新方向，正在影響人類生活的各個(gè)領(lǐng)域，并逐漸成為日常使用的工具。DL的強(qiáng)大之處在于它可以模仿人腦神經(jīng)元的活動(dòng)。因此，它像人腦一樣，可以學(xué)習(xí)和識(shí)別數(shù)字模式的圖像。Liu等[27]基于深度學(xué)習(xí)的增強(qiáng)超聲檢查方法學(xué)習(xí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC患者經(jīng)TACE后的治療效果。Abajian等[28-29]運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)人工智能預(yù)測(cè)HCC經(jīng)TACE治療后的效果，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)可以很好地預(yù)測(cè)治療效果。Peng等[30]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過(guò)CT成像有效預(yù)測(cè)HCC經(jīng)TACE后的治療反應(yīng)。因此，深度學(xué)習(xí)模型可以很好地預(yù)測(cè)TACE治療的反應(yīng)，為臨床醫(yī)生更加高效地選擇手術(shù)病例提供依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，樸素貝葉斯算法可以有效提高HCC患者經(jīng)TACE治療后生存期預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性[31]。Ingrisch等[32]研究發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林是一種用于預(yù)測(cè)整體生存簡(jiǎn)單而有效的方法。M?hringer-Kunz等[33]運(yùn)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能有效預(yù)測(cè)HCC患者經(jīng)TACE治療后的生存情況。Zhong等[34]基于白蛋白-膽紅素和Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，該模型在評(píng)估療效方面表現(xiàn)出良好的特性。Morshid等[35]采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法比較分析HCC經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞前的CT圖像特征和臨床因素，使用巴塞羅那森林肝癌(BCLC)分期結(jié)合定量圖像特征與單獨(dú)使用BCLC分期的隨機(jī)森林分類器來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)TACE的反應(yīng)。結(jié)果顯示結(jié)合使用BCLC分期和定量圖像特征，模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為74.2%，而單獨(dú)使用BCLC分期則為62.9%。

3 射頻消融術(shù)

經(jīng)皮射頻消融術(shù)是一種微創(chuàng)技術(shù)，通過(guò)加熱破壞腫瘤細(xì)胞，由于腫瘤消融不完全導(dǎo)致HCC復(fù)發(fā)的可能性使得介入治療后必須定期隨訪觀察。Divya和Radha[36]采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)HCC和非HCC患者進(jìn)行有效分類，其在準(zhǔn)確性、特異性、敏感度方面均具有良好的性能。Wu等[37]采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)評(píng)估HCC患者射頻消融后無(wú)病生存情況，取得滿意的效果。Marvasti等[38]對(duì)來(lái)自CT采集的RFA消融區(qū)域進(jìn)行了半自動(dòng)分割以支持視覺(jué)檢查，采用一種交互式繪制方法進(jìn)行定量和定性分析，結(jié)果表明視覺(jué)反饋和交互性繪制方法非常適合臨床工作。Liang等[39]利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)經(jīng)RFA治療的HCC患者建立復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示該模型平均敏感度、特異性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和ROC曲線下面積分別為67%、86%、82%、69%、90%和0.69。支持向量機(jī)模型可以預(yù)測(cè)高危復(fù)發(fā)的患者，對(duì)其進(jìn)行密切隨訪。

4 肝移植術(shù)

肝移植術(shù)是HCC最有效的治療方法。研究表明，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以對(duì)HCC患者進(jìn)行有效術(shù)前評(píng)估[40]。Rodriguez-Luna等[41]運(yùn)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合了微衛(wèi)星突變/缺失的基因分型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HCC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。Zhang等[42]運(yùn)用多層感知器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)HCC受者術(shù)后1年、2年和5年的死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明移植后的預(yù)測(cè)是一個(gè)多維的、非線性的變化過(guò)程，多層感知器可以在預(yù)測(cè)HCC患者移植后死亡風(fēng)險(xiǎn)方面達(dá)到很高的準(zhǔn)確性。Marsh等[43]基于敏感變量構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將患者分為三種類型：1)不會(huì)復(fù)發(fā)且不需要輔助治療；2)會(huì)復(fù)發(fā)需要術(shù)后化療；3)有可能會(huì)復(fù)發(fā)且可以通過(guò)輔助化療預(yù)防復(fù)發(fā)。之后該研究團(tuán)隊(duì)利用人工網(wǎng)絡(luò)模型和經(jīng)典pTNM病理學(xué)分類系統(tǒng)選擇最合適的移植對(duì)象，最大程度地減少因術(shù)后復(fù)發(fā)而造成的供體器官損失[44]。

5 靶向治療、放射治療

Yang等[45]基于基因表達(dá)譜采用支持向量機(jī)對(duì)HCC靶向藥物進(jìn)行分類，識(shí)別敏感基因，預(yù)測(cè)治療有效性，進(jìn)行生物學(xué)驗(yàn)證。使用支持向量機(jī)預(yù)測(cè)幾種HCC敏感抑制劑，如格爾德霉素、阿維斯霉素(HSP90抑制劑)和多柔比星(化學(xué)治療藥物)。

HCC精確放療后乙型肝炎病毒(HBV)再激活的原因仍然不是很清楚。國(guó)內(nèi)學(xué)者圍繞此問(wèn)題做了一些研究工作發(fā)現(xiàn)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遺傳算法、SVM、近鄰成分分析均可以很好地對(duì)HBV再激活進(jìn)行分類預(yù)測(cè)[46-49]。

6 綜合治療

機(jī)器學(xué)習(xí)在肝癌綜合治療方面表現(xiàn)出很好的優(yōu)勢(shì)。羅保平等[50]將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于晚期HCC的治療，設(shè)計(jì)切實(shí)有效的治療方案，最大化使患者獲益。Vitale等[51]探討ITA.LI.CA預(yù)后變量(腫瘤分期、臨床表現(xiàn)、Child-Pugh評(píng)分和甲胎蛋白)與HCC患者的治療選擇和生存結(jié)果之間的關(guān)系，收集4 867例接受6種主要治療策略(肝移植、肝切除、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞、索拉非尼和支持治療)的HCC患者，使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法并計(jì)算治療權(quán)重的逆概率。開(kāi)發(fā)一個(gè)逆概率加權(quán)法多變量生存模型，包括ITA.LI.CA的預(yù)后變量、治療時(shí)間和治療策略。結(jié)果顯示，該多元模型可以預(yù)測(cè)每種治療方法的中位生存期。

7 其他

將預(yù)后變量與治療選擇聯(lián)系起來(lái)最好的方法是分析大量HCC患者的臨床數(shù)據(jù)，以治療選擇為主要終點(diǎn)，確定基本治療方案，建立以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的HCC治療時(shí)間表。Yau等[52]應(yīng)用基于分類和回歸法，將主要治療決策規(guī)則與香港HCC分期聯(lián)系起來(lái)，結(jié)果顯示該方法更積極有效。Dvorchik等[53]回顧性分析HCC最常用的預(yù)后模型與統(tǒng)計(jì)方法，大致分為四類：生存分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、方差分析和聚類分析。生存方法(如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型)通常用于評(píng)估患者生存或癌癥復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(如反向傳播網(wǎng)絡(luò))可用于HCC復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)，方差分析和聚類分析是微陣列技術(shù)中最常用的統(tǒng)計(jì)工具，微陣列技術(shù)又是研究人員最受歡迎的工具之一。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，人工智能在肝癌治療領(lǐng)域表現(xiàn)出強(qiáng)有力的優(yōu)勢(shì)和性能，逐漸成為臨床醫(yī)學(xué)的主流。電腦與人腦最大的區(qū)別在于它永不疲倦，永遠(yuǎn)可以高效的運(yùn)轉(zhuǎn)和計(jì)算。人工智能的預(yù)后預(yù)測(cè)不是目的，真正的目的是通過(guò)不同的預(yù)測(cè)采取不同的治療方法來(lái)改善患者的預(yù)后，高風(fēng)險(xiǎn)的有血清學(xué)提示而無(wú)影像學(xué)證實(shí)的HCC應(yīng)積極進(jìn)行化療或靶向治療，高風(fēng)險(xiǎn)的有影像學(xué)證實(shí)的HCC應(yīng)積極進(jìn)行TACE治療或射頻消融治療或行肝移植術(shù)。低風(fēng)險(xiǎn)的HCC可定期隨訪觀察。人工智能在預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估準(zhǔn)確性方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)傳統(tǒng)方法。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)和互聯(lián)網(wǎng)的不斷發(fā)展，人工智能正在改變臨床醫(yī)生的思維方式，完善診斷流程，優(yōu)化治療方案，精準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估，從而改善治療效果，更好地造福于廣大肝癌患者。