宋羽霄，章必成

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060)

近十年來，以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)為代表的免疫治療獲得了巨大成功，不僅改變了惡性腫瘤治療的格局，而且引領(lǐng)著腫瘤治療的方向[1]。目前獲批上市的ICIs主要包括程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)抗體、程序性細胞死亡蛋白配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抗體和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)抗體等。但是，由于部分患者對ICIs原發(fā)性耐藥，部分患者在接受治療后出現(xiàn)獲得性耐藥，因此單藥ICIs治療療效有限?？寡苌芍委熓橇硗庖环N腫瘤治療方法，主要通過靶向血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR通路來實現(xiàn)抑制腫瘤生長的目的[2]。目前用于臨床的抗血管生成藥物主要包括VEGF抗體、VEGFR抗體和VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)等?？寡苌伤幬飭嗡幓蛘吲c化學(xué)治療(化療)、分子靶向藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤，雖然已取得一定成果，但是仍不能達到醫(yī)生和患者的預(yù)期。聯(lián)合使用ICIs和抗血管生成藥物，是近年來興起的一種新的抗腫瘤治療策略。筆者在本文將對該聯(lián)合療法的現(xiàn)狀與未來進行述評。

1 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的機制

在腫瘤組織缺氧或特定基因改變的情況下，促血管生成因子如VEGF等大量釋放，導(dǎo)致腫瘤新血管生成，直接促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，VEGF還能夠通過下調(diào)淋巴細胞和T細胞功能、促進骨髓來源的抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)擴增、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Tregs)增殖和分化、抑制樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)前體細胞成熟等機制導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境形成免疫抑制。一方面，抗血管生成藥物可以通過：①促進抗原呈遞，激活細胞毒性CD+8T細胞[3-4]；②促進淋巴細胞浸潤和遷徙[5]；③逆轉(zhuǎn)VEGF導(dǎo)致的免疫抑制[6]；④促使腫瘤血管系統(tǒng)正?；?，促進T細胞、免疫效應(yīng)分子和治療藥物輸送[7]等機制增強免疫治療的療效。另一方面，ICIs可以通過激活效應(yīng)T細胞、上調(diào)γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，導(dǎo)致腫瘤血管正?；?，從而促進抗血管生成藥物的功效，同時增強效應(yīng)T細胞的浸潤及殺傷功能[8]。由此可見，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物，可以形成一個正反饋，互相增效。

2 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究進展

2.1晚期腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC) 多項Ⅰ期研究證實了ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物一線或后線治療晚期RCC具有良好的療效[9]。Ib期NCT02133742研究顯示，在入組的52例患者中，帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為71%，三級以上毒副反應(yīng)發(fā)生率為65%。另一項共入組55例晚期RCC患者的Ib期研究Javelin Renal 100結(jié)果顯示，avelumab聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的ORR為58%，全部級別的毒副反應(yīng)發(fā)生率大于90%，但毒副反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。

2019年，至少有3項Ⅲ期重磅研究獲得成功。IMmotion151研究是晚期RCC領(lǐng)域首個取得陽性結(jié)果的的Ⅲ期研究[10]。該研究采用atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期RCC，共納入915例未接受過治療的晚期RCC患者，其中454例入組atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)組，461例入組舒尼替尼單藥組，納入的患者中有39.6%(362例)呈PD-L1陽性。結(jié)果顯示，與舒尼替尼單藥組比較，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療PD-L1陽性患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)明顯延長[11.2 個月比7 個月，風(fēng)險比(hazard ratio，HR)0.74]，95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)[95%CI=(0.57，0.96)，P=0.021 7)，進展風(fēng)險下降26%，另外一個主要終點意向性分析人群與PD-L1陽性人群的總生存期(overall survival，OS)也為陽性(尚未披露最終數(shù)據(jù))。

Ⅲ期KEYNOTE-426研究是一項評價帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期RCC的隨機對照研究，共861例未接受過治療的晚期RCC患者隨機分為2組，其中432例接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療，429例接受舒尼替尼單藥治療。中位隨訪12.8個月后，與舒尼替尼單藥組比較，聯(lián)合組和對照組的中位PFS分別為15.1個月和11.1個月[HR=0.69，95%CI=(0.57，0.84)，P<0.001]，ORR分別為59.3%[95%CI=(54.5，63.9)]和35.7%[95%CI=(31.1，40.4)，P<0.001][11]?；诖搜芯?，美國食品藥品管理局(FDA)于2019年4月批準帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于一線治療晚期RCC。

此外，Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究納入了886例晚期RCC患者，其中442例接受avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療，444例接受舒尼替尼單藥治療。結(jié)果顯示，在PD-L1陽性患者中，avelumab聯(lián)合阿昔替尼作為一線治療方案，對比舒尼替尼單藥，中位PFS分別為13.8個月和7.2個月，HR=0.61[95%CI=(0.47，0.79)，P<0.001〗]，中位OS分別為11.6個月和10.7個月[12]?；诖搜芯?，avelumab聯(lián)合阿昔替尼也得到美國FDA批準，用于晚期RCC患者的一線治療。

2.2晚期肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) 已有多項I期研究證實了ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期HCC中的療效。Ib期KEYNOTE-524/Study 116研究共入組30例患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼(lenvatinib)治療，在2019年美國癌癥研究協(xié)會年會更新的數(shù)據(jù)中，研究者采用mRECIST標(biāo)準評價，ORR為36.7%(獨立評估委員會則認為高達60.0%)，疾病控制率(disease control rate，DCR)高達93.3%，中位PFS為9.7個月[13]?；诖私Y(jié)果，2019年7月，美國FDA授予帕博利珠單抗和侖伐替尼組合療法突破性藥物資格，用于一線治療不適合局部區(qū)域治療的晚期不可切除性HCC。

同在2019年7月，基于另外一項Ib期研究，美國FDA授予atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HCC的突破性藥物資格。這項Ⅰb期研究的結(jié)果顯示，中位隨訪10.3個月后，在23例可有效評估的參與者中，有65.2%患者出現(xiàn)緩解(由獨立審查機構(gòu)根據(jù)RECIST 1.1評定)，由研究者評定的結(jié)果顯示ORR為60.9%[14]。

2019年10月，評估atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除的HCC患者的Ⅲ期臨床研究IMbrave150達到了兩個共同主要終點：與索拉非尼單藥組相比，在OS和PFS方面均達到統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善；聯(lián)合用藥的安全性與單藥的已知安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。除此之外，還有多項Ⅲ期一線治療晚期HCC研究正在進行之中，包括LEAP-002研究(帕博利珠單抗+侖伐替尼)、COSMIC-312研究[atezolizumab+卡博替尼(cabozantinib)]和國內(nèi)研究[卡瑞利珠單抗(camrelizumab)+阿帕替尼(apatinib)]等。

2.3晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 多項Ⅰ或Ⅱ期研究顯示免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物具有抗NSCLC活性。一項帕博利珠單抗聯(lián)合ramucirumab用于后線治療晚期NSCLC的Ⅰa/b期NCT02443324研究(n=27)顯示，ORR為29.6%，85.2%患者至少經(jīng)歷了一次病灶縮小；6和12個月的PFS分別為66.7%，44.4%；6和12個月的OS分別為85.2%，66.7%。另外一項Ⅰb/Ⅱ期KEYNOTE-524研究的結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+侖伐替尼后線治療晚期NSCLC的ORR為33.3%，DCR為80.9%，中位PFS為5.9個月。在2019年世界肺癌大會上，韓寶惠教授報道了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療驅(qū)動基因(EGFR、ALK和ROS1)野生型的晚期NSCLC的療效，研究共入組22例患者，16例確認部分緩解，ORR為72.7%，DCR達100%[15]。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)年會報道了周彩存教授發(fā)起的一項采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往接受過二線及以上化療的晚期EGFR和ALK野生型NSCLC患者的多中心II期臨床研究，在91例可評估的患者中，ORR為30.8%，中位PFS為5.9個月[16]。

筆者目前尚未見僅聯(lián)用ICIs和抗血管生成藥物一線或后線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究報道。Ⅲ期IMpower150研究采用ICIs、抗血管生成藥物和化療的“豪華”組合一線治療晚期非鱗NSCLC，發(fā)現(xiàn)相較于化療+貝伐珠單抗，atezolizumab+化療+貝伐珠單抗不僅能明顯改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝轉(zhuǎn)移和EGFR/ALK基因突變的預(yù)設(shè)亞組得到臨床獲益，推測其原因為化療和貝伐珠單抗的免疫調(diào)節(jié)作用使免疫治療增效[17]。IMpower150研究顯示atezolizumab+化療+貝伐珠單抗可以成為晚期非鱗NSCLC的一種新的標(biāo)準治療方案，并已經(jīng)成功獲得美國FDA批準。

2.4其他惡性腫瘤 除上述惡性腫瘤之外，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物在子宮內(nèi)膜癌、食管癌、三陰性乳腺癌、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)型胃癌和腸癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、骨肉瘤等惡性腫瘤的治療中也取得不錯的成績[18]。

2018年ASCO年會上報道了一項采用帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者的Ib/II期研究結(jié)果[19]。該研究共納入53例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，研究者評估的ORR為39.6%(包括3例完全緩解)，中位PFS為7.4個月；3級不良反應(yīng)發(fā)生率為59%，無4級不良反應(yīng)發(fā)生。該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法的療效不受微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)及PD-L1等重要療效預(yù)測指標(biāo)的影響。

2019年的ASCO會議報道了由黃鏡教授團隊進行的一項Ⅱ期臨床研究，該研究使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療(紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑)一線治療晚期食管鱗癌。初步結(jié)果顯示，入組的30例患者的ORR高達80%，DCR高達96.7%，雖然PFS和OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但從近期結(jié)果來看，遠期的結(jié)果令人期待[20]。

REGONIVO研究一共納入50例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，既往接受的中位治療線數(shù)為3線，入組后接受瑞戈非尼+納武利尤單抗治療。結(jié)果顯示，ORR為40%，DCR為88%，中位治療持續(xù)時間為6.1個月；其中，結(jié)直腸癌組的ORR為36%，MSS型結(jié)直腸癌患者的ORR為33%；所有胃癌患者均為MSS型，ORR為44%；結(jié)直腸癌組的中位PFS為6.3個月，胃癌組的中位PFS為5.8個月[21]。

3 免疫聯(lián)合抗血管生成治療的思考

3.1惡性腫瘤治療“去化療”的時代已經(jīng)來了嗎 概覽目前的臨床研究數(shù)據(jù)，免疫聯(lián)合抗血管生成治療在晚期RCC、HCC中療效最顯著，分別各有Ⅲ期一線治療研究的陽性結(jié)果發(fā)布，并被美國FDA批準相應(yīng)的適應(yīng)證。其原因是這兩個瘤種對化療不敏感，所以免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究處于前沿。可以認為晚期RCC和HCC已經(jīng)迎來了“去化療”時代。但是，對晚期NSCLC以及其他腫瘤而言，化療仍然是基石，仍然是免疫聯(lián)合治療的“寵兒”。尤其是在晚期NSCLC中，免疫聯(lián)合抗血管生成治療取得陽性結(jié)果的研究多為小宗病例的Ⅰ～Ⅱ期研究，而Ⅲ期IMpower150研究是采用免疫治療+化療+抗血管生成藥物的“豪華”組合。因此，晚期NSCLC一線治療的“去化療”時代尚未到來。

筆者認為，免疫聯(lián)合抗血管生成治療的適應(yīng)證如下：①晚期RCC和HCC的一線治療；②晚期NSCLC、子宮內(nèi)膜癌、腸癌或食管癌等癌種的后線治療；③部分特殊人群的后線治療：驅(qū)動基因敏感突變且TKIs治療失敗后的晚期NSCLC，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC；④不能耐受化療或不愿接受化療的部分惡性腫瘤患者。

3.2免疫聯(lián)合抗血管生成治療有預(yù)測療效的生物標(biāo)志物嗎 大量研究表明，PD-L1、腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)/錯配修復(fù)缺陷缺失(mismatch repair deficient，dMMR)等指標(biāo)可用于預(yù)測免疫治療的療效，但它們都不是完美的生物標(biāo)志物[22]。雖然也有很多研究探索VEGF-A、VEGFR-2、成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、白細胞介素(IL)-6、IL-8、毒副作用(如高血壓和手足綜合征等)、特定的血管生成相關(guān)基因或腫瘤血管動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)對預(yù)測抗血管生成藥物療效的作用，但絕大多數(shù)研究都呈陰性[23-24]。

近年來，隨著免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床研究的推進，對預(yù)測其療效的生物標(biāo)志物也展開了探討。IMmotion150研究提示，效應(yīng)T細胞(effector T cells，Teff)高表達，或者Teff+髓樣炎癥相關(guān)基因高表達患者的PFS更好[25]。2019年ASCO年會上報道了JAVELIN Renal 101研究提出的生物標(biāo)志物，認為PD-L1表達水平不能區(qū)分聯(lián)合治療組的PFS是否受益；CD+8細胞數(shù)越高，患者越能從聯(lián)合治療中受益；包括免疫相關(guān)基因在內(nèi)的26基因譜可能是聯(lián)合治療的生物標(biāo)志物。對IMpower150研究的亞組分析顯示，PD-L1或Teff表達水平越高，患者越能從“豪華”組合治療中獲益。然而，迄今為止，還沒有找到能用于準確預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管生成療效的生物標(biāo)志物。

3.3如何應(yīng)對免疫聯(lián)合抗血管生成治療的不良反應(yīng) ICIs和抗血管生成藥物均有各自的毒副作用，兩者聯(lián)用之后，毒性譜會比單用其中一種療法更復(fù)雜。IMpower150研究表明，四藥聯(lián)用的“豪華”組合雖然整體上能提高療效且未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生率升高，但對個體而言，“豪華”組合帶來了更復(fù)雜的不良反應(yīng)事件，如同時出現(xiàn)ICIs相關(guān)和抗血管生成藥物相關(guān)的毒性。目前認為，在毒副反應(yīng)方面有如下排序：免疫聯(lián)合免疫治療>CTLA-4抑制劑>免疫聯(lián)合化療>PD-1抑制劑> PD-L1抑制劑[26]；但是，由于免疫聯(lián)合抗血管生成治療的臨床數(shù)據(jù)偏少，所以無法準確地將其排進上述順序之中。此外，免疫聯(lián)合治療的毒副作用需要每一位醫(yī)生認真鑒別，只有判斷清楚，才能正確處理毒副反應(yīng)。

3.4免疫聯(lián)合抗血管生成治療的其他問題 首先，需要更深入地理解免疫聯(lián)合抗血管生成治療對患者免疫系統(tǒng)的影響，以及相互增效的機制；第二，需要確定恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝?包括ICIs和抗血管生成藥物)、藥物種類(如免疫治療藥物是選擇PD-1抗體還是PD-L1抗體？抗血管生成藥物是選擇VEGF抗體、VEGFR抗體還是VEGF-TKIs？)、使用順序和最佳配伍方式；第三，在提高聯(lián)合療法的有效性的同時，也要考慮降低其毒性和提高患者的耐受性等問題。

4 結(jié)束語

基礎(chǔ)研究和臨床實踐已經(jīng)表明，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物可以給部分晚期惡性腫瘤患者帶來生存獲益，尤其以晚期RCC、HCC和NSCLC為甚。但是，目前說“去化療”的時代已經(jīng)來臨，顯然為時過早。迄今為止，還沒有找到能準確預(yù)測免疫聯(lián)合抗血管生成療效的生物標(biāo)志物，而且似乎也很難找到普遍適用于不同瘤種及聯(lián)合方案的標(biāo)志物；同時，如何應(yīng)對該聯(lián)合療法帶來的不良反應(yīng)也缺乏經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。下一步，應(yīng)加大對基礎(chǔ)研究的投入，廣泛開展各種臨床研究或臨床觀察，以期早日掌握該療法的最佳應(yīng)用模式并把毒副反應(yīng)降至最低。將腫瘤免疫治療的新策略優(yōu)化成最佳策略，依然道阻且長。