張冬林，楊婧雯，陳倩，雷永芳

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室，武漢 430030)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情在全球范圍內(nèi)大流行，對(duì)人民的健康構(gòu)成了重大威脅，也給各行各業(yè)帶來(lái)極大影響，藥物臨床研究亦不例外。特別是以健康人為研究對(duì)象的Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目幾乎中斷，但藥物臨床試驗(yàn)不能一直處于停滯狀態(tài)，尤其是COVID-19相關(guān)研究，如疫苗、創(chuàng)新藥物等急需開(kāi)展臨床試驗(yàn)。各地如何有序、安全啟動(dòng)和開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)是研究人員不得不思考的問(wèn)題。為持續(xù)做好疫情防控，保障受試者及臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的健康安全，避免交叉感染和疫情傳播風(fēng)險(xiǎn)，保持對(duì)執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)的合規(guī)性，并將試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，結(jié)合我國(guó)及國(guó)際藥品監(jiān)督部門，如美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)、英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)(MHRA)對(duì)疫情期間的臨床試驗(yàn)要求[1-2]，以及COVID-19流行病學(xué)和病原學(xué)特點(diǎn)，筆者對(duì)當(dāng)前開(kāi)展健康受試者臨床試驗(yàn)面臨的問(wèn)題和受試者參加試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的知情告知、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、臨床試驗(yàn)方案制訂等關(guān)鍵環(huán)節(jié)作了初步的分析，以供同行參考。

1 COVID-19疫情下開(kāi)展臨床試驗(yàn)面臨的問(wèn)題

1.1受試者來(lái)源 疫情期間，很多臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在醫(yī)院是感染患者定點(diǎn)收治醫(yī)院，隨著疫情得到有效控制，這些醫(yī)院也進(jìn)行全面消殺以恢復(fù)正常診療工作，但相對(duì)而言醫(yī)院各種病原體較多，受試者可能存在恐懼心理，不敢去醫(yī)院。另外，疫情較嚴(yán)重的地區(qū)和(或)尚有新增疫情相關(guān)病例的地區(qū)，社區(qū)和交通管制等因素導(dǎo)致受試者參與招募的過(guò)程比較困難。

1.2潛伏感染風(fēng)險(xiǎn) Ⅰ期臨床試驗(yàn)不同于其他各期臨床試驗(yàn)，在受試者篩選、給藥、采血、留觀等流程中存在人群聚集，有些機(jī)構(gòu)在受試者集中篩選時(shí)一天篩選一百多人，大量人員聚集不利于疫情的防控，故排除病毒潛在感染者至關(guān)重要。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)人群普遍易感，潛伏期1～14 d，主要傳播途徑包括飛沫傳播和密切接觸傳播，最典型的癥狀是發(fā)熱，無(wú)癥狀感染者也可能成為傳染源[3]。有研究在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》(NEJM)上報(bào)道指出，有感染者從未出現(xiàn)癥狀，但所釋放的病毒量與出現(xiàn)癥狀的人相當(dāng)[4]。這些人員并不知曉自己是感染者，也來(lái)參與臨床試驗(yàn)，一旦被納入臨床試驗(yàn)研究，那么在試驗(yàn)過(guò)程中就可能感染其他受試者和工作人員，可能導(dǎo)致重大公共衛(wèi)生事件。

臨床試驗(yàn)工作人員，特別是參與臨床試驗(yàn)研究監(jiān)查員(clinical research associate，CRA)和臨床試驗(yàn)研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)由于工作的需要全國(guó)流動(dòng)性較大，暴露的機(jī)會(huì)也相對(duì)較多，可能成為潛在的傳染源。另外，試驗(yàn)過(guò)程中的各種檢查、紙質(zhì)研究病歷、記錄表格等增加接觸風(fēng)險(xiǎn)，也可能成為潛在的傳染源。

1.3COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性 現(xiàn)有受試者篩選的入排標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)增加COVID-19相關(guān)的檢查？這些檢查結(jié)果是否可靠是值得嚴(yán)重關(guān)注的問(wèn)題。目前實(shí)時(shí)熒光定量PCR核酸檢測(cè)陽(yáng)性被認(rèn)為COVID-19的確診標(biāo)準(zhǔn)，但是因?yàn)闃颖静杉⒃噭┖械馁|(zhì)量、核酸提取過(guò)程等方面原因?qū)е玛?yáng)性檢出率僅有30%～50%[5]，感染初期患者可能無(wú)癥狀，發(fā)病早期外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d后出現(xiàn)陽(yáng)性，輕癥感染者CT檢查未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)[3]，以上這些檢查沒(méi)有任何一項(xiàng)可以完全用于COVID-19的確診，是否有必要所有檢查都做？受試者和工作人員是否都應(yīng)做相關(guān)的檢查？這不僅僅是增加成本的問(wèn)題，還涉及醫(yī)療資源合理分配的問(wèn)題。

1.4受試者入院和清洗期管理 受試者入院進(jìn)行試驗(yàn)過(guò)程中，其管理也與非疫情期的管理不同。正常情況下，Ⅰ期臨床試驗(yàn)一個(gè)項(xiàng)目有幾十名受試者參與試驗(yàn)，為了便于管理，一般4～6名受試者住同一房間，給藥和密集采血等操作是受試者和工作人員密切接觸的環(huán)節(jié)，一旦有無(wú)癥狀感染者，其他人員受影響的風(fēng)險(xiǎn)很大。在試驗(yàn)清洗期，受試者離開(kāi)醫(yī)院后，不在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管控范圍內(nèi)，也存在感染的不確定性。

1.5生物樣本管理 Ⅰ期臨床試驗(yàn)過(guò)程中采集的生物樣本，特別是篩選期采集的受試者的血液、尿液等標(biāo)本，標(biāo)本本身可能存在或在轉(zhuǎn)移過(guò)程中混入SARS-CoV-2，不僅影響生物樣本檢測(cè)結(jié)果的可靠性，而且使生物樣本處理人員的健康面臨風(fēng)險(xiǎn)。生物樣本采集、處理、轉(zhuǎn)移、檢測(cè)和銷毀等過(guò)程如何保證安全都是值得考慮的問(wèn)題。

2 COVID-19疫情下開(kāi)展臨床試驗(yàn)的防范措施

2.1加強(qiáng)Ⅰ期觀察室消毒隔離管理

2.1.1觀察室內(nèi)盡可能采取單人單間 普通觀察室原則上每個(gè)房間床位不宜超過(guò)3張，每張床位間距在1 m以上。由于SARS-CoV-2具有較強(qiáng)的傳染性，有條件的機(jī)構(gòu)可采取設(shè)立單人單間，醫(yī)用、護(hù)理設(shè)備尤其是體溫計(jì)做到一人一用。此外，Ⅰ期觀察室應(yīng)配有隔離衣或防護(hù)服，以便在出現(xiàn)疑似和確診病例時(shí)及時(shí)采取防護(hù)。

2.1.2完善消毒隔離制度 ①進(jìn)入Ⅰ期觀察室人員應(yīng)配戴醫(yī)用外科口罩，落實(shí)手衛(wèi)生“五個(gè)時(shí)刻”，人人掌握七步洗手法，時(shí)間、步驟需到位。②研究人員在接觸受試者血液、體液、分泌物、排泄物、嘔吐物及污染物品時(shí)，應(yīng)戴清潔手套；接觸受試者或操作完成后、手套破損時(shí)、接觸污染物品后應(yīng)及時(shí)脫去手套。③觀察室定時(shí)通風(fēng)換氣，物體表面、地面每天用75%乙醇或含有效氯250～500 mg·L-1的含氯消毒液擦拭，消毒前評(píng)估腐蝕性[6]。④嚴(yán)格執(zhí)行一次性醫(yī)療器材一次性使用，不得重復(fù)使用。

2.1.3全面實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防是預(yù)防群體感染的基石，其核心就是醫(yī)務(wù)人員在日常診療活動(dòng)中，將任何一個(gè)受試者都視為具有潛在感染危險(xiǎn)的對(duì)象進(jìn)行管理。Ⅰ期臨床試驗(yàn)涉及血液、體液、分泌物、排泄物等標(biāo)本的收集，均具有潛在的感染性，必須采取隔離和防護(hù)措施。臨床試驗(yàn)全過(guò)程，試驗(yàn)參與人員均執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，根據(jù)預(yù)期可能的暴露選用手套、口罩、防護(hù)服、護(hù)目鏡等安全措施。

2.2重視研究室人員管理 Ⅰ期臨床是一個(gè)多方協(xié)作的科室，所有工作人員返崗須持SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陰性體檢證明。在開(kāi)展臨床研究前，對(duì)研究方、申辦方及合同研究組織(contract research organization，CRO)等所有人員進(jìn)行傳染病防控和醫(yī)院感染知識(shí)培訓(xùn)，應(yīng)學(xué)會(huì)評(píng)估執(zhí)業(yè)環(huán)境中的風(fēng)險(xiǎn)，并能根據(jù)疾病的傳播途徑和操作的感染暴露風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)隔離措施。研究期間，臨床試驗(yàn)參與人員相對(duì)固定，減少不必要的人員流動(dòng)。出、入研究室測(cè)量體溫常態(tài)化，一旦出現(xiàn)發(fā)熱情況，禁止進(jìn)入Ⅰ期觀察室。某些監(jiān)督，例如監(jiān)查和質(zhì)量保證活動(dòng)，可引入線上監(jiān)督機(jī)制，例如電話、視頻電話等。

2.3保障受試者安全

2.3.1受試者招募 為解決疫情期間受試者招募困難問(wèn)題，研究機(jī)構(gòu)可通過(guò)多種渠道，如媒體、招募公司等進(jìn)行招募，優(yōu)先考慮距離較短方便到訪的人員。在發(fā)布招募廣告時(shí)充分告知疫情期間臨床試驗(yàn)做出的任何調(diào)整，如風(fēng)險(xiǎn)暴露的個(gè)人防護(hù)建議，知情同意程序的改變，集體知情時(shí)人數(shù)的限制，疫情相關(guān)體檢項(xiàng)目的調(diào)整。并告知受試者試驗(yàn)期間避免過(guò)度聚集，入住、就餐、觀察、休息以及日?；顒?dòng)可能采取的分區(qū)分時(shí)措施。

2.3.2受試者篩選 采取分時(shí)段預(yù)約的方式篩選，受試者進(jìn)入醫(yī)院要佩戴口罩，并與其他人保持1 m以上的間隔。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心入口設(shè)置體溫篩查點(diǎn)，可進(jìn)行初步的體溫篩查，對(duì)體溫>37.3 ℃的人員謝絕進(jìn)入Ⅰ期觀察室。簽署知情同意書后，除遵循方案進(jìn)行相關(guān)體檢項(xiàng)目外，還須進(jìn)行SARS-CoV-2核酸篩查。

2.3.3住院期間受試者管理 合理安排試驗(yàn)流程，每位受試者給藥時(shí)間盡可能間隔1～2 min，并保持每個(gè)受試者相距1 m以上。試驗(yàn)全過(guò)程加強(qiáng)體溫監(jiān)測(cè)，每天體溫測(cè)量不少于3次。

2.3.4清洗期受試者的管理 為了減少外出暴露機(jī)會(huì)，試驗(yàn)清洗期應(yīng)安排受試者在研究中心入住，清洗期較長(zhǎng)或者受試者個(gè)人外出不可避免時(shí)，應(yīng)對(duì)受試者做好院外活動(dòng)宣教，幫助受試者學(xué)會(huì)個(gè)人保護(hù)，避免不必要的暴露，再次入院時(shí)做必要的檢查。

2.4合理調(diào)整臨床試驗(yàn)方案 設(shè)計(jì)由于SARS-CoV-2不僅僅攻擊肺部，還侵犯人體多個(gè)系統(tǒng)，其中以肺部損害為主。FDA指出[1]，在重大傳染性疫情下，方案設(shè)計(jì)需要解決對(duì)試驗(yàn)參與者安全、知情同意程序，研究隨訪，數(shù)據(jù)收集，研究監(jiān)控，不良事件報(bào)告等的影響。對(duì)于旨在最大程度地減少或消除危害或保護(hù)研究參與者的生命和健康而對(duì)方案或研究計(jì)劃進(jìn)行的變更，必須明確將修改對(duì)試驗(yàn)完整性的影響降低到最小。根據(jù)此次SARS-CoV-2感染潛伏期及傳播特點(diǎn)、診斷依據(jù)及臨床表現(xiàn)特征，建議對(duì)臨床試驗(yàn)方案作如下調(diào)整：①篩選期增加14 d內(nèi)無(wú)發(fā)熱；試驗(yàn)期增加日體溫監(jiān)測(cè)次數(shù)；②體檢項(xiàng)目增加肺部CT及核酸檢測(cè)；③將血常規(guī)檢驗(yàn)中淋巴細(xì)胞低于正常值范圍納入排除標(biāo)準(zhǔn)；④補(bǔ)充受試者發(fā)生感染SARS-CoV-2的應(yīng)急處理措施及不良事件報(bào)告流程；⑤在安全性隨訪時(shí)，如果受試者無(wú)法來(lái)到試驗(yàn)點(diǎn)，可考慮其他安全的替代方式，例如電話問(wèn)詢、虛擬隨訪、更改評(píng)估地點(diǎn)，使用當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室或成像中心等。在終點(diǎn)數(shù)據(jù)沒(méi)有被收集時(shí)，需要記錄無(wú)法獲得安全性評(píng)估的原因。

2.5COVID-19疑似受試者的處理流程 各地區(qū)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)疫情發(fā)展的不同階段制定符合當(dāng)?shù)貍魅静》乐畏ǖ姆旨?jí)預(yù)防措施，并結(jié)合Ⅰ期臨床工作特點(diǎn)制定疑似或確診患者相關(guān)處理流程。

2.5.1篩選期 額溫槍測(cè)量體溫>37.3 ℃，用水銀體溫計(jì)復(fù)測(cè)腋溫，如果體溫仍大于37.3 ℃則引導(dǎo)至發(fā)熱門診就診。

2.5.2用藥及觀察期 試驗(yàn)期間出現(xiàn)體溫大于37.3 ℃或乏力、咳嗽、肌肉酸痛、腹瀉等與COVID-19相關(guān)癥狀時(shí)一律轉(zhuǎn)移至隔離間，并消毒所有接觸過(guò)的用物，按傳染病流程就診隔離。

2.6信息化平臺(tái)的建設(shè) 推進(jìn)臨床試驗(yàn)數(shù)字化、遠(yuǎn)程化、智能化將是必然的趨勢(shì)，在保障信息安全的前提下，擇優(yōu)選擇第三方臨床試驗(yàn)全程管理信息系統(tǒng)，對(duì)接院內(nèi)的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system，HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(laboratory information management system，LIS)等系統(tǒng)，使移動(dòng)終端隨時(shí)隨地錄入、查閱試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)可以直接或者轉(zhuǎn)換后導(dǎo)入電子數(shù)據(jù)捕獲系統(tǒng)(electronic data capture system，EDC)，減少紙質(zhì)文件的使用，避免傳統(tǒng)數(shù)據(jù)抄錄帶來(lái)的誤差，也避免了紙質(zhì)文件可能帶來(lái)的污染。數(shù)據(jù)在信息平臺(tái)脫敏共享后，研究者和申辦方相關(guān)工作人員等都可以隨時(shí)隨地方便的查閱數(shù)據(jù)，減少不必要的中心訪視頻次。

2.7生物樣本的管理 所有可能接觸生物樣本的工作人員都應(yīng)接受崗位感染防控知識(shí)培訓(xùn)，并學(xué)習(xí)《中華人民共和國(guó)生物安全法》《新型冠狀病毒感染的肺炎防控中常見(jiàn)醫(yī)用防護(hù)用品使用范圍指引(試行)》等生物樣本相關(guān)法律法規(guī)和指導(dǎo)原則，規(guī)范生物樣本相關(guān)操作過(guò)程，做好個(gè)人防護(hù)。經(jīng)過(guò)體溫檢測(cè)、體格檢查等初篩合格的受試者不能完全排除感染SARS-CoV-2的可能。在公共衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)狀態(tài)下，為了提高各方試驗(yàn)參與人員安全，在樣本采集過(guò)程和前處理過(guò)程按照《2019新型冠狀病毒肺炎實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的生物安全防護(hù)指南(試行第一版)》中“一般患者，發(fā)熱狀態(tài)”進(jìn)行管理。工作人員一律遵循二級(jí)生物安全防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，并盡量注意避免氣溶膠和噴濺等意外產(chǎn)生；生物樣本轉(zhuǎn)運(yùn)人員需采取一級(jí)生物安全防護(hù)，并在轉(zhuǎn)運(yùn)箱、轉(zhuǎn)運(yùn)盒上張貼醒目的生物安全標(biāo)識(shí)，定期對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)工具進(jìn)行消毒；疫情期間的樣本保存應(yīng)專庫(kù)專柜單獨(dú)儲(chǔ)存，并建立完善的樣本流轉(zhuǎn)追蹤系統(tǒng)，從采集到銷毀的流轉(zhuǎn)全過(guò)程均需嚴(yán)格記錄與管理，每個(gè)生物樣本都能查到相應(yīng)的信息及路徑；因樣本風(fēng)險(xiǎn)不確定(并非確診患者生物樣本)，與檢測(cè)方溝通，如果操作過(guò)程不會(huì)產(chǎn)生氣溶膠等風(fēng)險(xiǎn)，可以采取二級(jí)生物安全防護(hù)，做好應(yīng)急預(yù)案，有措施應(yīng)對(duì)各種可能的暴露情況[7-9]。當(dāng)公共衛(wèi)生事件響應(yīng)級(jí)別下調(diào)后，生物樣本的安全防護(hù)級(jí)別也可以作響應(yīng)的調(diào)整。

3 重大傳染病疫情下臨床試驗(yàn)感染風(fēng)險(xiǎn)控制的思考

為確保試驗(yàn)受試者的安全，保持GCP的合規(guī)性并最大限度地降低重大傳染病大流行期間感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。

3.1研究項(xiàng)目的選擇 在重大傳染病疫情下開(kāi)展臨床試驗(yàn)，優(yōu)先考慮疫情診斷、治療和預(yù)防藥品，如COVID-19診斷試劑及疫苗，或抗病毒藥物的研究，其他類型藥物生物等效性研究暫緩。

3.2Ⅰ期觀察室環(huán)境 風(fēng)險(xiǎn)控制原則上Ⅰ期試驗(yàn)觀察室應(yīng)遠(yuǎn)離發(fā)熱門診及發(fā)熱病房，受試者篩選及體檢應(yīng)與患者分開(kāi)，所有操作嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度。

3.3受試者風(fēng)險(xiǎn)控制 把確保受試者的安全放在首位，對(duì)于臨床試驗(yàn)方案已經(jīng)確定的項(xiàng)目，可以根據(jù)疫情做適當(dāng)調(diào)整。在受試者篩選時(shí)應(yīng)加大對(duì)發(fā)熱或呼吸道癥狀患者的排除。

3.4試驗(yàn)相關(guān)人員風(fēng)險(xiǎn)控制 通過(guò)減少不必要的流動(dòng)和聚集，降低暴露風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)非操作性環(huán)節(jié)，如研究方案的討論、倫理申報(bào)、經(jīng)費(fèi)核算等優(yōu)先通過(guò)郵件和電話溝通，盡量不接受現(xiàn)場(chǎng)咨詢。

4 結(jié)束語(yǔ)

當(dāng)前COVID-19全球暴發(fā)流行，藥物研發(fā)的重要性再一次凸顯，然而重大傳染病疫情下如何開(kāi)展以健康人為主的臨床試驗(yàn)具有一定的挑戰(zhàn)性，受試者的保護(hù)是倫理最為關(guān)心的問(wèn)題，倫理學(xué)的基本原則是尊重自主、有利、不傷害和公正[10-11]。Ⅰ期臨床的健康受試者本身從臨床試驗(yàn)中并無(wú)獲益，如果因?yàn)橐咔樵黾邮茉囌弑┞讹L(fēng)險(xiǎn)，有悖倫理的基本原則。因此，有必要評(píng)估重大傳染性疫情后期開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，應(yīng)根據(jù)疫情傳播、診斷等特點(diǎn)對(duì)常規(guī)Ⅰ期臨床試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，對(duì)受試者的保護(hù)起到積極作用，并最大限度地降低疫情帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。既保護(hù)受試者的權(quán)益，又促進(jìn)臨床試驗(yàn)科學(xué)、有序地進(jìn)行，進(jìn)而推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥學(xué)事業(yè)的發(fā)展。