呂光輝，陳黎

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院藥學(xué)部，十堰 442000)

1 病例介紹

患兒，男，7歲，體質(zhì)量27 kg。2018年11月13日，因“咳嗽、咯痰、間斷性發(fā)熱7 d”入院就診。體檢：體溫 37.6 ℃，脈搏 105次·min-1，呼吸25次·min-1，血壓 114/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，可聞及較多哮鳴音，雙肺底可聞及少許細(xì)小水泡音，胸部CT顯示肺部炎癥感染較嚴(yán)重，左右肺部各有一個(gè)陰影。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 13.1×109·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)6.3×1012·L-1，中性粒細(xì)胞比率79.3%，淋巴細(xì)胞比率 47.7%，血紅蛋白125 g· L-1，C反應(yīng)蛋白1.7 mg·L-1，血小板計(jì)數(shù)372×109·L-1；痰液培養(yǎng)示銅綠假單胞菌感染，對(duì)注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉敏感。入院診斷：肺部深度感染，收至住院部進(jìn)行對(duì)癥治療，依次給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：X77505，頭孢哌酮/舒巴坦=2：1)1.0 g，q12h，靜脈滴注；5%葡萄糖注射液100 mL+鹽酸氨溴索注射液(勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：728278)15 mg靜脈滴注；0.9%氯化鈉注射液250 mL+熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：180417)10 mL靜脈滴注。2018年11月16日，體溫恢復(fù)正常，不再咯痰，有間斷性咳嗽。停用熱毒寧注射液和鹽酸氨溴索注射液。2018年11月19日，患兒雙下肢水腫，尿量由900 mL·d-1減至200 mL·d-1。體溫36.6 ℃，脈搏 108 次·min-1，呼吸 23次·min-1，血壓 119/81 mmHg，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶27.3 U·L-1，血清尿素氮10.2 mmol·L-1，血肌酐 122 μmol·L-1，鈉114 mmol·L-1，鉀4.7 mmol·L-1，氯69 mmol·L-1，二氧化碳總量19 mmol· L-1，尿液培養(yǎng)示無(wú)細(xì)菌滋生。請(qǐng)腎病內(nèi)科專家及臨床藥師會(huì)診，考慮注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致急性腎損傷，導(dǎo)致少尿癥狀。醫(yī)囑停用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，給予呋塞米注射液20 mg，靜脈注射，bid，并適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)，2 d后患兒尿量恢復(fù)至900 mL·d-1。2018年11月22日，血清尿素氮 5.1 mmol·L-1，血肌酐 57 μmol·L-1。醫(yī)囑選擇注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(哌拉西林/他唑巴坦=8：1)2.2 g，q8 h，靜脈滴注，后未出現(xiàn)少尿癥狀。

2 討論

該患兒因肺部感染住院使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、鹽酸氨溴索注射液、熱毒寧注射液。治療3 d后體溫恢復(fù)正常且不再咯痰，醫(yī)囑停用鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液，用藥期間未出現(xiàn)不適癥狀。連續(xù)靜脈滴注注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，第7天出現(xiàn)雙下肢水腫，尿量由900 mL·d-1減少至200 mL·d-1。不良反應(yīng)的發(fā)生與使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉有合理時(shí)間關(guān)系?；純后w健，無(wú)腎臟疾病史，為首次注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，雖聯(lián)合使用鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液，但不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)鹽酸氨溴索注射液和熱毒寧注射液已停用3 d，可排除聯(lián)合用藥的影響。2018年11月19日患兒出現(xiàn)少尿癥狀后，尿液培養(yǎng)示無(wú)細(xì)菌滋生，故可排除泌尿系統(tǒng)感染?；疾∑陂g，飲食與往常一致，可排除飲食影響。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，腎功能異常，停止使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉第3天，患兒尿液恢復(fù)至900 mL·d-1，且復(fù)查腎功能正常。故結(jié)合患者不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間及表現(xiàn)，考慮不良反應(yīng)的發(fā)生與注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉有關(guān)。根據(jù)藥品不良反應(yīng)(ADR)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[1]判斷，患者少尿很可能由注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致。

頭孢菌素類抗菌藥物腎毒性主要表現(xiàn)有腎衰竭、蛋白尿及血尿。腎毒性常見于第1代和第2代頭孢菌素類藥物，也有第3代頭孢菌素類藥物頭孢哌酮[1-2]等致腎損傷的報(bào)道。目前頭孢菌素引起腎損傷機(jī)制尚不完全明確。報(bào)道稱腎毒性主要與細(xì)胞毒性相關(guān)[3-4]，即有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)讓藥物分子從血液轉(zhuǎn)入到腎小管上皮細(xì)胞后聚集，促進(jìn)靶蛋白乙?；?，阻礙三磷腺苷(ATP)產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；該類藥物還可以通過脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生超氧化自由基，造成腎小管損傷[4]。注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為第3代頭孢菌素復(fù)合制劑，常見不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)、肝損傷、胃腸道反應(yīng)等[5]。腎損傷少見，發(fā)生率0.3%[6]。在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)中以“頭孢哌酮”“注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉”“腎損害”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，共檢索到注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致腎損傷報(bào)道2例[7-8]，均為成人個(gè)案報(bào)道。研究表明，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有與γ-氨基丁酸拮抗劑相似的部分化學(xué)結(jié)構(gòu)，腎功能不全患者用藥時(shí)，頭孢哌酮12 h尿排藥量為19.9%～26.5%，一般腎功能異常時(shí)對(duì)其血藥濃度及半衰期影響不大，但腎功能嚴(yán)重減退時(shí)半衰期延長(zhǎng)[9]。兒童連續(xù)使用頭孢哌酮50～100 mg·kg-1·d-1，超過7 d會(huì)損傷腎小管，尤其是大劑量更加嚴(yán)重[10]。而舒巴坦在腎功能異常的患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，其半衰期可由原來的1.7 h延長(zhǎng)至9 h，連續(xù)用藥后極易引起藥物在體內(nèi)蓄積[11]。注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說明書中兒童推薦劑量為30～60 mg·kg-1·d-1，該患兒最大劑量應(yīng)為1.62 g·d-1，醫(yī)囑為2 g·d-1，屬于超說明書劑量用藥。本例患者為首次使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，在用藥出現(xiàn)少尿后腎功異常，停藥后腎功恢復(fù)正常。因此，可以推斷該患者在超說明書劑量使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉后引起腎功異常，最終導(dǎo)致不良反應(yīng)。