陳本川 編譯

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是發(fā)生在前列腺上皮組織的惡性腫瘤，占PC的95%以上。移行上皮細(xì)胞癌如鱗癌、導(dǎo)管腺癌、黏液腺癌、小細(xì)胞癌等，約占PC的3%。PC也是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見、病死率最高的惡性腫瘤之一。PC不具有傳染性，但有遺傳傾向。按臨床進(jìn)展可分為三型，潛伏型：小而無癥狀，不轉(zhuǎn)移，可長期潛伏，終身不被發(fā)現(xiàn)；臨床型：有局部癥狀，侵犯明顯，轉(zhuǎn)移較緩慢；隱蔽型：原發(fā)病灶小，不易發(fā)現(xiàn)，早期多見廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。PC在未轉(zhuǎn)移前，可有效診療和控制，一旦快速生長或擴散，病情嚴(yán)重惡化，轉(zhuǎn)移后不可治愈。世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC )根據(jù)其所制定的關(guān)于癌癥發(fā)生及死亡的《GLOBOCAN 2018評價標(biāo)準(zhǔn)》，對全球20個具有地理差別的區(qū)域，185個國家，36種主要癌癥進(jìn)行調(diào)研和評估，并提出癌癥負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀報告。預(yù)測2018年全球?qū)⑿略霭┌Y病例1 810萬例，970萬例癌癥患者將死亡。2018年全球新發(fā)現(xiàn)PC127.6萬例，占所有癌癥發(fā)病的7.1%，居第3位；死亡35.9萬例，占3.8%，居第7位。發(fā)達(dá)國家PC發(fā)病率占總發(fā)病率的70%，隨著發(fā)展中國家經(jīng)濟高速增長，近年來發(fā)病率也在快速增長。中國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2012年和2017年P(guān)C患病人數(shù)分別為82.9萬例和121.2萬例，預(yù)計2022年將達(dá)到157.4萬例，將占全世界總發(fā)病的6.62%，居第7位[1-2]。

Darolutamide暫譯名達(dá)洛魯胺，亦譯為達(dá)魯他胺、達(dá)羅他胺、達(dá)羅魯胺或多拉米胺等。代號ODM-201和BAY-1841788。達(dá)洛魯胺分子結(jié)構(gòu)中有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體：(S，R)-darolutamide和(S，S)-darolutamide。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的是(S，R)- 達(dá)洛魯胺光學(xué)異構(gòu)體。英文化學(xué)名為N-{(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-2-yl}-5-(1- hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide，中文化學(xué)名為N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。達(dá)洛魯胺由德國拜耳制藥公司獨家研制，2014年6月拜耳公司與芬蘭Orion制藥公司簽署聯(lián)合開發(fā)協(xié)議。拜耳公司享有全球范圍內(nèi)推動該藥商業(yè)化的獨占權(quán)，Orion公司負(fù)責(zé)在歐洲共同推廣該產(chǎn)品，并為全球市場生產(chǎn)和銷售提供藥品。2019年3月11日，拜耳公司同時向FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和日本厚生勞動省(MHLW)遞交達(dá)洛魯胺薄膜包衣片新藥上市申請(new drug application，NDA)，F(xiàn)DA于2019年4月29日給予優(yōu)先審評認(rèn)定，并于2019年7月29日批準(zhǔn)上市，薄膜包衣片的商品名為Nubeqa?。達(dá)洛魯胺是一種口服非甾體雄激素受體(androgen receptor，AR)抑制藥，適用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC)患者。Ⅲ期臨床試驗表明，達(dá)洛魯胺聯(lián)合雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)，比安慰藥聯(lián)合ADT，顯著延長中位無轉(zhuǎn)移生存期(metastasis free survival，MFS)，分別為40.4個月與18.4個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并能將疾病轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險降低59%，且有良好的安全性[3-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未進(jìn)行長期動物實驗研究評價達(dá)洛魯胺潛在的致癌性。在體外，達(dá)洛魯胺對人外周血淋巴細(xì)胞的染色體畸變試驗有致基因誘變作用；但在細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗無誘導(dǎo)突變，體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗及肝臟和十二指腸的Comet試驗也無基因毒性[3-4]。

1.2對生殖能力的影響 尚未在動物實驗中進(jìn)行達(dá)洛魯胺是否影響生育能力的研究。在雄性大鼠和雄犬反復(fù)給藥的毒性實驗中，分別喂飼39周和26周，大鼠劑量≥100 mg·kg-1·d-1，犬劑量≥50·kg-1·d-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，分別相當(dāng)于人用推薦劑量0.6倍和1.0倍的藥物接觸量。觀察到雄性動物睪丸小管擴張，精子量過少和精囊、睪丸、前列腺和附睪萎縮。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機制 達(dá)洛魯胺是一種非甾體AR抑制藥，能競爭性抑制與AR結(jié)合、AR核轉(zhuǎn)移和AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程。達(dá)洛魯胺主要代謝物酮基-達(dá)洛魯胺(keto-darolutamide)在體外也顯示與母體化合物同樣的生理活性。此外，達(dá)洛魯胺也是孕激素受體(progesterone receptor，PR)拮抗藥，體外活性約為AR的1%。達(dá)洛魯胺在體內(nèi)能降低前列腺癌細(xì)胞的增殖，縮小前列腺癌異種移植小鼠模型的腫瘤體積[3-4]。

2.2藥效學(xué) 前列腺癌患者口服達(dá)洛魯胺600 mg，每天2次，前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)均值比基線下降≥90%。細(xì)胞反式激活試驗，達(dá)洛魯胺及其2個光學(xué)對映體和主要代謝物，酮基-達(dá)洛魯胺對AR野生型顯示出很強的競爭性拮抗作用。在測定AR氨基(N)末端與羧基(C)末端的相互作用和同源二聚化的試驗，也有同樣強競爭性拮抗作用。分子模擬試驗表明，達(dá)洛魯胺的柔韌性使W742C/L突變體在與AR 配體結(jié)合袋中起調(diào)節(jié)作用，不因其疏水作用減弱與AR相互作用。這與達(dá)洛魯胺募集共調(diào)節(jié)因子的拮抗模式有關(guān)。用前列腺癌依賴雄激素的細(xì)胞系進(jìn)行體外抑制AR試驗，結(jié)果表明達(dá)洛魯胺可明顯降低AR活性，并有效抑制球狀體形成。AR與基因調(diào)控區(qū)結(jié)合減少，與雄激素靶基因顯著下調(diào)同步。體內(nèi)研究，口服達(dá)洛魯胺能顯著降低LAPC-4細(xì)胞系異種移植物及從患者分離KuCaP-1突變株的異種移植物生長[3-4]。

2.2.1體內(nèi)外抑制前列腺癌AR活性 ①達(dá)洛魯胺及其對映體和代謝物在前列腺癌VCaP、LAPC-4和LNCaP細(xì)胞系抑制AR活性的50%抑制濃度(IC50)與標(biāo)準(zhǔn)偏差(standard deviation，SD，單位：nmol·L-1)：達(dá)洛魯胺混旋體分別為410±150，500±220和5 260±2 510；對映體(S，R)-達(dá)洛魯胺為250±60，440±1 104和710±1 010；對映體(R，R)-達(dá)洛魯胺為380±90，840±3 505和230±1 940；代謝物酮基-達(dá)洛魯胺為500±140，660±170和3 210±1 010。②達(dá)洛魯胺及其對映體和代謝物在前列腺癌AR野生型、AR W742C突變體和AR W742L突變體的細(xì)胞系對AR二聚化的抑制活性(IC50與SD，單位：nmol·L-1)：達(dá)洛魯胺混旋體分別為100±10，420±140和180±30；對映體(S，R)- 達(dá)洛魯胺為70±30，380±90和160±10；對映體(R，R)- 達(dá)洛魯胺為120±20，520±130和190±90；代謝物酮基-達(dá)洛魯胺為120±30，580±140和190±70。③小鼠移植從前列腺癌患者分離的含有AR W742C基因突變的KuCaP-1前列腺癌異種移植物，每2 d喂飼達(dá)洛魯胺40或100 mg·kg-1，觀察到KuCaP-1腫瘤生長減緩，第68天，100 mg劑量組腫瘤縮小至26%，40 mg劑量組縮小至45%，體質(zhì)量減輕最大值分別為6%和8%，安慰藥組腫瘤生長無減緩，腫瘤所致體質(zhì)量減輕10%[4]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在代號為ARAMIS的臨床試驗研究，500例前列腺癌患者分別口服達(dá)洛魯胺600 mg，每天2次，對Qtc間期延長的影響無明顯增加(>20 ms)[3]。

2.3藥動學(xué) 口服達(dá)洛魯胺600 mg，每天2次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為4.79 mg·L-1(30.9%)，AUC0-12h與CV為52.82 h·μg·mL-1(33.9%)。多次進(jìn)餐時服藥，2～5 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)，藥物蓄積量約2倍。在100～700 mg劑量范圍內(nèi)，相當(dāng)于臨床推薦劑量的0.17～1.17倍，達(dá)洛魯胺Cmax和AUC0-12h及活性代謝物酮基-達(dá)洛魯胺含量與劑量的增加接近呈正相關(guān)?？诜_(dá)洛魯胺900 mg，每天2次，相當(dāng)于臨床推薦劑量的1.5倍，人體內(nèi)藥物接觸量不再增加[3]。

2.3.1吸收 單次口服達(dá)洛魯胺600 mg，達(dá)Cmax時間(tmax)約4 h，空腹時服達(dá)洛魯胺薄膜包衣片1片(300 mg)，絕對生物利用度約30%，進(jìn)餐時服藥，達(dá)洛魯胺生物利用度增加2.0～2.5倍，活性代謝物也相應(yīng)增加[3]。

2.3.2分布 達(dá)洛魯胺靜脈注射給藥，表觀分布容積119 L，達(dá)洛魯胺蛋白結(jié)合率92%，活性代謝物酮基-達(dá)洛魯胺蛋白結(jié)合率99.8%，達(dá)洛魯胺及其活性代謝物主要與血清白蛋白[3]。

2.3.3消除 前列腺癌患者的達(dá)洛魯胺和代謝物酮基-達(dá)洛魯胺的有效半衰期(t1/2)約20 h，靜脈注射給藥，達(dá)洛魯胺的清除率與CV為116 mL·(min)-1(39.7%)[3]。

2.3.4代謝 達(dá)洛魯胺主要被CYP3A4、UGT1A9和UGT1A1酶代謝；代謝物酮基-達(dá)洛魯胺在血漿的接觸量比達(dá)洛魯胺高1.7倍[3]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性達(dá)洛魯胺口服液，總劑量約63.4%與達(dá)洛魯胺相關(guān)藥物從尿中排泄，其中7%為原形藥；32.4%從糞便排泄，其中30%為原形藥。服藥后7 d內(nèi)，回收率>95%服藥劑量[3]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) nmCRPC患者，年齡48～95歲，輕至中度腎損傷[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]或輕度肝損傷患者對達(dá)洛魯胺藥動學(xué)的影響無臨床明顯差異。有嚴(yán)重腎損傷[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]尚未接受透析或中度肝損傷(Child-Pugh B級)的非癌癥患者，口服達(dá)洛魯胺薄膜包衣片，其藥物的接觸量分別比健康受試者增加約 2.5倍和1.9倍。尚未對終末期腎病[eGFR<15 mL·min·1.73(m2)-1]和嚴(yán)重肝損傷(Child-Pugh C級)受試者進(jìn)行達(dá)洛魯胺藥動學(xué)研究[3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃開展達(dá)洛魯胺薄膜包衣片治療前列腺癌的臨床試驗研究12項，納入受試者3 952例，其中Ⅰ期臨床3項，54例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1項136例；Ⅱ期臨床6項950例，Ⅲ期臨床2項2 812例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成9項臨床試驗，累計參與臨床試驗的受試者2 363例，尚有2項Ⅱ期，1項Ⅲ期臨床正在進(jìn)行中，預(yù)計2027年11月全部完成。目前，研發(fā)公司只公開報道了一份臨床編號為NCT02200614的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，納入1 509例nmCRPC患者的臨床療效，尚有一份臨床編號為NCT02799602的Ⅲ期臨床試驗，納入1 303例轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)患者正在進(jìn)行中，預(yù)計2022年8月1日可完成，視臨床試驗結(jié)果，將向美國FDA和其他國家或地區(qū)藥政部門提出增加擴大適應(yīng)證的補充申請[3，5]。

3.1.1臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為前列腺腺癌，無神經(jīng)內(nèi)分泌分化或小細(xì)胞特征。②伴有血清睪酮水平降低的去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。③前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)加倍時間≤10個月，PSA> 2 ng·mL-1。④美國東部腫瘤合作小組(eastern cooperative oncology group，ECOG)行為狀態(tài)評分0-1。⑤篩查時，血細(xì)胞計數(shù)值：血紅蛋白≥90 g·L-1，中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≥1.5×109·μL-1和血小板計數(shù)≥100×109·μL-1。⑥篩查時，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2.5倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)，總膽紅素≤1.5倍ULN，肌酐≤2.0倍ULN。⑦性活動活躍的患者，除非做過不育手術(shù)，否則必須同意使用避孕套作為有效的避孕措施，并在研究治療期間及治療結(jié)束后的3個月內(nèi)不得捐獻(xiàn)精子[3，5]。

3.1.2臨床試驗排除標(biāo)準(zhǔn) ①任何時間有轉(zhuǎn)移性疾病史或有可檢測的轉(zhuǎn)移性病灶。②隨機分組前，既往治療和處置出現(xiàn)的急性毒性尚未緩解至≤1級或基線。③既往的治療藥物含有第二代AR抑制藥、其他在研的AR抑制藥或CYP17酶抑制藥。④服用過雌激素或5-α還原酶抑制藥或AR抑制藥。⑤既往對前列腺癌進(jìn)行化療或免疫療法。⑥經(jīng)全身皮質(zhì)類固醇治療。⑦隨機分組前12周內(nèi)進(jìn)行過放射治療(放療)。⑧罹患過嚴(yán)重的或無法控制的并發(fā)性疾病、感染性疾病或合并癥。⑨隨機分組前12周內(nèi)，接受雙膦酸鹽或地舒單抗注射液(denosumab injection)治療。⑩已知對研究治療藥物及其任何輔助成分有變態(tài)反應(yīng)。隨機分組前28 d內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)。隨機分組前6個月內(nèi)，有以下任何一項疾病或處置措施：腦卒中、心肌梗死、嚴(yán)重或不穩(wěn)定型心絞痛、紐約心臟協(xié)會(NYHA)評定為充血性心力衰竭Ⅲ或Ⅳ級；做過冠狀動脈或外周動脈搭橋術(shù)。不受控制的高血壓。既往罹患過惡性腫瘤。預(yù)計會明顯干擾研究治療藥物吸收的胃腸道疾病或手術(shù)治療。罹患活動性病毒性肝炎，活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性肝臟疾病。隨機分組前28 d內(nèi)，使用過任何在研的藥物進(jìn)行治療。研究者認(rèn)為會損害患者遵守研究程序能力的任何的事件[3，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 無轉(zhuǎn)移生存期(metastasis-free survival，MFS)，時限為72個月。MFS的定義為從隨機化至出現(xiàn)任何原因引起的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或死亡的時間，以最先發(fā)生者為準(zhǔn)[3，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①總生存時間(overall survival，OS)，時限為72個月。OS的定義為記錄死亡日期和死亡的主要原因。②首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件的時間(time to first symptomatic skeletal event，SSE)，時限為72個月。③前列腺癌受試者首次細(xì)胞毒性化療藥開始治療的時間，時限為72個月。記錄細(xì)胞毒性化療藥開始治療的藥物名稱和治療的日期。④疼痛發(fā)展的時間，時限為72個月。記錄疼痛開始進(jìn)展的日期。⑤達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的安全性和耐受性，時限為72個月。記錄發(fā)生不良事件的要點，包括因不良事件而終止研究治療的發(fā)生率、實驗室評估生命體征、心電圖和體檢等[3，5]。

3.2臨床試驗一 代號為ARAMIS，臨床試驗編號為NCT02200614，是一項多中心、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，納入1 509例前列腺特異性抗原加倍時間(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)≤10個月，nmCRPC患者。按PSADT分層，隨機以2：1分為治療組(n=955)，口服達(dá)洛魯胺600 mg(達(dá)洛魯胺薄膜包衣片300 mg，2片)或安慰藥組(n=554)。所有患者繼續(xù)進(jìn)行ADT。持續(xù)治療，直至由盲法獨立中央審查組( blind Independent central review，BICR)評估組根據(jù)計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(magnetic resnane iamge，MRI)和骨質(zhì)同位素99m锝(technetium，Tc)等掃描影像學(xué)評估疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，是否有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)戒斷綜合征，每16周復(fù)查一次[3，5]。

3.2.1患者疾病基線特征 達(dá)洛魯胺治療組(n=955，簡稱治療組)和安慰藥對照組(n=554，簡稱對照組)?；€特征依次為：①中位年齡及范圍分別為74(48～95)歲和74(50～92)歲。②初始診斷罹患前列腺癌的中位時間及范圍為86.2 (2.6～337.5)個月和84.2 (0.5～344.7)個月。③中央影像學(xué)檢查是否存在淋巴結(jié)腫大：有腫大163例(17.1%)和158例(28.5%)；無腫大792例(82.9%)和396例(71.5%)。④血清PSA水平中位數(shù)及范圍為9.0(0.3～858.3) ng·mL-1和9.7 (1.5～885.2) ng·mL-1。⑤PSA倍增時間：中位時間與范圍4.4(0.7～11.0)個月和4.7(0.7～13.2)個月；≤6個月667例(69.8%)和371例(67.0%)；>6個月288例(30.2%)和183例(33.0%)。⑥血清睪丸激素水平中位數(shù)及范圍為0.6 (0.2～25.9) nmol·L-1和0.6 (0.2～7.3) nmol·L-1。⑦ECOG行為狀態(tài)評分：0分650例(68.1%)和391例(70.6%)；1分305例(31.9%)和163例(29.4%)。⑧是否服過預(yù)防骨質(zhì)疏松的治療藥：服過31例(3.2%)和32例(5.8%)；未服 924例和(96.8%)和522例(94.2%)。⑨既往接受激素治療藥的品種數(shù)：1種177例(18.5%)和103例(18.6%)；≥2種727例(76.1%)和420例(75.8%)；未用過51例(5.3%)和31例(5.6%)[5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標(biāo) 意向治療人群可評價的病例數(shù)：治療組(n=955)和對照(n=554)。在出現(xiàn)437例受試者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或死亡病例后，進(jìn)行主要終點評價：治療組無轉(zhuǎn)移生存期中位時間40.4個月，95%CI=[34.3，未達(dá)到(not reached，NR)]個月；安慰藥組為18.4個月，95%CI=(15.5，22.3)個月，治療組與安慰藥組比較，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為0.41，95%CI=(0.34，0.50)，P<0.01。治療組對所有預(yù)先指定的亞組，均延長無轉(zhuǎn)移生存期的中位時間，高于安慰藥組，包括PSA倍增時間≤6個月或>6個月等受試者亞組[5]。

3.2.3臨床療效評價次要觀察指標(biāo) 意向治療人群可評價的病例數(shù)：治療組(n=955)和對照組(n=554)。在出現(xiàn)136例癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移或死亡病例后，進(jìn)行中期分析顯示：①總生存期，中位持續(xù)時間，治療組未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡78例(8.2%)；對照組，未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡58例(10.5%)，兩組比較，HR=0.71， 95%CI=(0.50，0.99)，P=0.045。②疼痛進(jìn)展中位時間，治療組為40.3個月，對照組25.4個月，兩組HR=0.65，95%CI=(0.53，0.79)，P<0.01。③首次啟用細(xì)胞毒性化療時間，治療組的中位持續(xù)時間未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡73例(7.6%)；對照組為38.2個月，轉(zhuǎn)移或死亡79例(14.3%)，兩組HR=0.43，95%CI=(0.31，0.60)P<0.001。④首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件的時間，治療組的中位持續(xù)時間未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡16例(1.7%)；對照組未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡18例(3.2%)，兩組HR=0.43，95%CI=(0.22，0.84)，P=0.01[5]。

3.2.4臨床療效評價探索性終點 意向治療人群可評價的病例數(shù)：治療組(n=955)和對照組(n=554)。①無疾病進(jìn)展生存期：治療組中位持續(xù)時間為36.8個月，轉(zhuǎn)移或死亡255例(26.7%)；對照組14.8個月，轉(zhuǎn)移或死亡258例(46.6%)；兩組HR=0.38，95%CI=(0.32，0.45)，P<0.01。②PSA進(jìn)展時間：治療組中位持續(xù)時間33.2個月，轉(zhuǎn)移或死亡226例(23.7%)；對照組7.3個月，轉(zhuǎn)移或死亡368例(66.4%)；兩組HR=0.13，95%CI=(0.11，0.16)，P<0.001。③首次進(jìn)行與前列腺癌相關(guān)侵入性手術(shù)的時間：治療組中位持續(xù)時間未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡34例(3.6%)；對照組為未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡為44例(7.9%)；兩組HR=0.39，95%CI=(0.25，0.61)，P<0.001。④后續(xù)抗腫瘤藥治療的起始時間：治療組中位持續(xù)時間未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡48例(5.0%)；對照組為未達(dá)到(NR)，轉(zhuǎn)移或死亡70例(12.6%)；兩組HR=0.33，95%CI=(0.23，0.47)，P<0.001[5]。

4 不良反應(yīng)概況

可評價的達(dá)洛魯胺薄膜包衣片臨床試驗所有不良反應(yīng)事件僅一項代號為ARAMIS的臨床試驗編號為NCT02200614，多中心、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗。納入1 509例PSA加倍時間≤10個月nmCRPC患者[3，5]。

4.1臨床試驗一 可評價的意向治療人群：治療組(n=955)，安慰藥對照組(n=554)。發(fā)生任何不良事件，治療組為795例(83.2%)，對照組為426例(76.9%)；1級或2級不良事件，治療組為521例(54.6%)，對照組為300例(54.2%)；3級或4級不良事件，治療組236例(24.7%)，對照組108例(19.5%)；5級不良事件，治療組37例(3.9%)，對照組18例(3.2%)；與治療方案相關(guān)死亡，治療組1例(0.1%)，對照組2例(0.4%)；嚴(yán)重不良事件，治療組237例(24.8%)，對照組111例(20.0%)；因不良事件終止治療，治療組85例(8.9%)，對照組48例(8.7%)[5]。

4.1.1常見不良事件 依次按治療組任何級別和3～4級及對照組任何級別和3～4級順次列舉如下：任何不良事件分別為794例(83.2%)和236例(24.7%)及426例(76.9%)和108例(19.5%)。嚴(yán)重不良事件為237例(24.8%)和151例(15.8%)及111例(20.0%)和70例(12.6%)。5級不良事件治療組為37例(3.9%)和0%及對照組為18例(3.2%)和0%。不良事件導(dǎo)致臨床試驗終止治療方案為85例(8.9%)和32例(3.4%) 及48例(8.7%)和24例(4.3%)。≥5%常見不良事件：疲乏115例(12.1%)和4例(0.4%)及48例(8.7%)和5例(0.9%)。背痛84例(8.8%) 和4例(0.4%)及50例(9.0%)和1例(0.2%)。關(guān)節(jié)痛77例(8.1%)和3例(0.3%)及51例(9.2%)和2例(0.4%)。腹瀉66例(6.9%)和0%及31例(5.6%)和1例(0.2%)。高血壓63例(6.6%)和30例(3.1%)及29例(5.2%)和12例(2.2%)。便秘60例(6.3%)和0%及34例(6.1%)和0%。四肢疼痛55例(5.8%)和0%及18例(3.2%)和1例(0.2%)。貧血53例(5.6) %和8例(0.8%)及25例(4.5%)和2例(0.4%)。潮熱50例(5.2%)和0 %及23例(4.2%)和0%。惡心48例(5.0%)和2例(0.2%)及32例(5.8%)和0%。尿路感染47例(4.9%)和6例(0.6%)及28例(5.1%)和3例(0.5%)。尿潴留33例(3.5%)和15例(1.6%)及36例(6.5%)和11例(2.0%)。疲勞或虛弱狀態(tài)151例(15.8%)和6例(0.6%)及63例(11.4%)和6例(1.1%)。骨折40例(4.2%)和9例(0.9%)及20例(3.6%)和5例(0.9%)。跌倒及意外事故40例(4.2%)和8例(0.8%)及26例(4.7%)和4例(0.7%)。癲發(fā)作2例(0.2%)和0%及1例(0.2%)和0%。皮疹28例(2.9%)和1例(0.1%)及5例(0.9%)和0%。體質(zhì)量減輕34例(3.6%)和0% 12例(2.2%)和0%。眩暈43例(4.5%)和2例(0.2%)及22例(4.0%)和1例(0.2%)。認(rèn)知障礙4例(0.4%)和0%及1例(0.2%)和0%。記憶障礙5例(0.5%)和0%及7例(1.3%)和0%。精神狀態(tài)改變0%和0 %及1例(0.2%)和0%。甲狀腺功能減退2例(0.2%)和0%及0%和0%。腦缺血13例(1.4%)和7例(0.7%)及 8例(1.4%)和4例(0.7 %)。冠狀動脈疾病31例(3.2%)和16例(1.7%)及14例(2.5%)和2例(0.4%)。心力衰竭18例(1.9%)和5例(0.5%)及5例(0.9%)和0%[5]。

4.1.2實驗室檢測異常 可評價的意向治療人群病例數(shù)，治療組(n=954)，對照組(n=554)。實驗室檢測異常值依次按治療組任何級別和3～4級及對照組任何級別和3～4級，順次列舉如下：嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)減少分別為191例(20.0%)和38例(4.0 %)及50例(9.0%)和3例(0.5 %)。AST升高219例(23.0%)和5例(0.5%)及78例(14.1 %)和1例(0.2%)。膽紅素增加153例(16.0%)和1例(0.1%)及39例(7.0%)和0%[3]。

5 適應(yīng)證

達(dá)洛魯胺薄膜包衣片適用于治療nmCRPC患者[3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 Nubeqa?是含有光學(xué)異構(gòu)體(S，R)- 達(dá)洛魯胺的薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，即每片300 mg[3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 口服(S，R)- 達(dá)洛魯胺薄膜包衣片600 mg(2片)，一天2次，相當(dāng)于每天總劑量1 200 mg，進(jìn)餐時服藥，整片吞服。患者在服達(dá)洛魯胺治療期間，應(yīng)同時接受皮下或肌內(nèi)注射促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)類似物或進(jìn)行雙側(cè)睪丸切除術(shù)。若患者一旦漏服一次劑量，應(yīng)在下一次計劃服藥前，盡快服用錯過的劑量，不可同時服用兩劑彌補錯過的劑量[3]。

6.2.2調(diào)整劑量 若患者出現(xiàn)≥3級的毒性或無法忍受的不良反應(yīng)，可停止服藥或減少劑量，口服300 mg，每天2次，直到癥狀改善。再以600 mg的劑量，每天2次，恢復(fù)治療。不推薦劑量<300 mg，每天2次[3]。

6.2.3嚴(yán)重腎損傷患者的推薦劑量 對嚴(yán)重腎損傷[eGFR=15～29 mL· min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，推薦劑量為口服達(dá)洛魯胺300 mg，每天2次[3]。

6.2.4中度肝損傷患者的推薦劑量 中度肝損傷患者(Child-Pugh B級)， 推薦劑量為口服達(dá)洛魯胺300 mg，每天2次[3]。

7 用藥注意事項與警示[3]

7.1胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 尚無妊娠婦女服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的數(shù)據(jù)。女性服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到確認(rèn)，動物胚胎-胎兒發(fā)育的毒理學(xué)研究也未進(jìn)行，根據(jù)其作用機制，妊娠婦女服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片會引起胎兒傷害和流產(chǎn)。建議有生育潛力的男性和女性伴侶，在治療期間及服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后1周內(nèi)，應(yīng)使用有效的避孕措施[3]。

7.2哺乳期婦女用藥 女性服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到確認(rèn)。尚無數(shù)據(jù)表明達(dá)洛魯胺及其代謝物存在于人乳汁中，影響喂養(yǎng)嬰兒或?qū)θ橹置诋a(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。建議哺乳期婦女在其男性伴侶治療期間及服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后一周內(nèi)，停止哺乳喂養(yǎng)嬰兒[3]。

7.3有生育潛力的女性和男性用藥 根據(jù)達(dá)洛魯胺的作用機制，建議男性患者與有生育潛力的女性伴侶，在治療期間及服用達(dá)洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后一周內(nèi)，應(yīng)采用有效的避孕措施。此外，動物實驗表明，達(dá)洛魯胺薄膜包衣片對雄性動物的生殖能力有潛在的影響[3]。

7.4兒科患者用藥 達(dá)洛魯胺薄膜包衣片尚未在兒科患者確認(rèn)其安全性和有效性。且兒科患者不是達(dá)洛魯胺薄膜包衣片適用人群[3]。

7.5老年患者用藥 在代號為ARAMIS的臨床試驗中，達(dá)洛魯胺薄膜包衣片治療組有954例患者，其中840例為≥65歲，占88.1%；467例≥75歲，占49.0%；老年患者與較年輕患者之間，在安全性和有效性并無總體差別[3]。

7.6腎損傷患者用藥 嚴(yán)重腎損傷[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，對達(dá)洛魯胺薄膜包衣片有較高的藥物接觸量，推薦減少服藥劑量；輕度或中度腎損傷患者[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]無需調(diào)整劑量；終末期腎病患者[eGFR≤15 mL·min·1.73(m2)-1]，其對達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的藥動學(xué)參數(shù)尚不清楚[3]。

7.7肝損傷患者用藥 中度肝損傷 (Child-Pugh B級) 患者，對達(dá)洛魯胺薄膜包衣片有較高的藥物接觸量，推薦減少服藥劑量；輕度肝損傷 (Child-Pugh A級) 患者，無需調(diào)整服藥劑量；嚴(yán)重肝損傷 (Child-Pugh C級) 患者，其對達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的藥動學(xué)參數(shù)尚不清楚[3]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予研發(fā)公司達(dá)洛魯胺薄膜包衣片排他性保護(hù)期至2024年7月30日期滿。開發(fā)公司芬蘭Orion制藥公司在美國申請2份品種及適應(yīng)證專利，“雄激素受體調(diào)節(jié)化合物”：US8975254和US9657003均已授權(quán)，專利期至2030年10月27日期滿，相應(yīng)的中國專利CN105061313也已授權(quán)，專利期至2030年10月27日期滿。該公司申請2份制備及晶型美國專利“穩(wěn)定結(jié)晶形式的羧酰胺衍生物及其非對映異構(gòu)體”，US10010530和US10383853，也已授權(quán)，專利期至2036年1月28日期滿，筆者尚未查閱到相應(yīng)的在中國申請的專利。德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司于2014年11月5日向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請ODM-201300MG薄膜衣片進(jìn)口注冊證，于2016年5月31日獲準(zhǔn)臨床試驗，并于2017年3月20日在中國“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示開展；登記號為CTR20160361，擬招募1300例轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌患者，其中中國患者200例，國際多中心、隨機、雙盲、平行分組Ⅲ期臨床試驗，評價達(dá)洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性。試驗尚在進(jìn)行中，何時完成臨床試驗尚未透露。