李霞林,付力宇綜述 崔玉蘭審校

卵巢癌(OC)是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率位居前列，嚴(yán)重威脅女性健康[1]?？诜茉兴幙山档蛬D女罹患OC的風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)聯(lián)合放化療可使部分早期患者臨床治愈，應(yīng)用靶向分子藥物可適當(dāng)改善部分晚期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性患者的預(yù)后，但臨床獲益依舊有限，5年生存率在30%～40%，尋找和開發(fā)新的治療策略是重要而必要的。隨著免疫調(diào)節(jié)分子在免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境中研究的深入，腫瘤免疫治療成為癌癥治療的新熱點(diǎn)[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)作為該研究領(lǐng)域的代表藥物，有望讓更多的患者臨床獲益，甚至成為腫瘤治療的新模式。

1 免疫檢查點(diǎn)和ICIs

正常情況下人體免疫系統(tǒng)可識(shí)別、攻擊和清除異質(zhì)細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞同時(shí)也可采用多種方式規(guī)避上述作用，如激活免疫系統(tǒng)中抑制性信號(hào)通路，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[3]。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中抑制性信號(hào)通路的總稱，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受體1(PD-1)、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白-3(TIM-3)、淋巴細(xì)胞活化基因-3(LAG-3)，當(dāng)前研究主要集中在CTLA-4/B7和PD-1及其配體(PD-L1)[4]。CTLA-4可抑制T細(xì)胞在次級(jí)淋巴器官內(nèi)的活化，PD-1/PD-L1可在周圍組織和腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，因?yàn)锽7分子表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞(APCs)表面，而PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、APCs等多種免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞且在正常組織中表達(dá)較低，故PD-1/PD-L1信號(hào)比CTLA-4信號(hào)對(duì)腫瘤的特異性更強(qiáng)，抗PD-1/PD-L1抗體對(duì)健康組織的損傷更輕[5]。

ICIs是人源化或全人源化的人類免疫球蛋白G(IgG)單克隆抗體，不同于傳統(tǒng)直接作用于癌細(xì)胞的藥物，其作用對(duì)象為人體免疫系統(tǒng)，通過與免疫檢查點(diǎn)特異性結(jié)合阻斷CTLA-4/B7和PD-1/PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)從而激活人體免疫系統(tǒng)、靶向清除腫瘤細(xì)胞[3]，具有對(duì)人體傷害較小、癌細(xì)胞清除效率較高、腫瘤耐藥及復(fù)發(fā)可能性較低等特點(diǎn)。

2 ICIs治療OC臨床試驗(yàn)結(jié)果

2.1 抗CTLA-4抗體 Ipilimumab于2011年獲批，是第一個(gè)抗CTLA-4抗體，也是第一個(gè)上市的ICIs。Ipilimumab的Ⅰ期早期試驗(yàn)顯示，2例晚期OC患者在接受3 mg/kg劑量治療后可使體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物CA-125水平降低或者穩(wěn)定，后續(xù)重復(fù)試驗(yàn)顯示，9例經(jīng)預(yù)處理的患者疾病控制率(DCR)為44%[包括部分緩解(PR)1例，病情穩(wěn)定(SD)3例]，有2例(22%)患者出現(xiàn)3級(jí)胃腸道毒性反應(yīng)腹瀉。鑒于其顯示的積極臨床益處，雖然患者量少，目前仍計(jì)劃進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)。

2.2 抗 PD-1抗體

2.2.1 Nivolumab：于2014年獲批，是第一個(gè)上市的抗PD-1抗體。Nivolumab分別以1 mg/kg、 3 mg/kg劑量用于治療鉑耐藥性上皮性卵巢癌(PREOC)，Ⅰ期試驗(yàn)顯示，接受治療的患者20例，總體反應(yīng)率(ORR)為15%，DCR為45%，3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件(AEs)發(fā)生率為40%，包括發(fā)熱、皮疹、疲勞、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能異常等。3 mg/kg和1 mg/kg劑量組均有1例患者發(fā)生嚴(yán)重的AEs，分別為發(fā)熱和深靜脈血栓形成、定向障礙和步態(tài)障礙，但3 mg/kg的治療劑量有著更好的反應(yīng)率及相似的毒性[6]。隨后在一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌(REOC)的Ⅱ期試驗(yàn)中，nivolumab 240 mg聯(lián)合貝伐珠單抗(一種抗血管生成藥)10 mg/kg治療具有較好臨床效益，ORR在鉑敏感和鉑耐藥人群中分別為40.0%、28.9%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為8.1個(gè)月，9例(23.7%)患者出現(xiàn)3～4級(jí)AEs，包括血清丙氨酸升高、肺炎等。聯(lián)合用藥顯示出較好的臨床活性，尤其是對(duì)鉑敏感人群，但對(duì)于鉑耐藥人群可能需要其他的治療組合策略[7]。

2.2.2 Pembrolizumab：PD-L1陽性晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌(AMOC)患者的Ⅰ期試驗(yàn)(Keynote-028)顯示，10 mg/kg劑量具有較好的臨床療效，PD-L1陽性AMOC患者26例,治療后ORR為11.5%，DCR為38.5%[包括完全緩解(CR)1例、PR 2例、SD 7例]，中位PFS和總生存期(OS)分別為1.9、13.8個(gè)月，僅有1例(3.8%)患者出現(xiàn)3級(jí)AEs轉(zhuǎn)氨酶水平升高[8]；隨后以200 mg/kg劑量進(jìn)行Keynote100 Ⅱ期試驗(yàn)顯示出類似療效，通過對(duì)患者癌組織標(biāo)本PD-L1的表達(dá)進(jìn)行聯(lián)合陽性評(píng)分(CPS)顯示，CPS <1、1～9、≥10分時(shí)各ORR分別為5.0%、10.2%、17.1%，DCR分別為32.6%、38.1%、41.5%，PD-L1陽性患者是pembrolizumab單藥治療的優(yōu)勢(shì)人群[9]。Pembrolizumab單藥治療常見的AEs包括疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、甲狀腺功能減退癥等，劑量的增加促進(jìn)了3級(jí)以上AEs的發(fā)生(19.7% vs.3.8%)。

另一項(xiàng)pembrolizumab聯(lián)合尼拉帕尼(一種PARP抑制劑)治療REOC的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)TOPACIO/KEYNOTE-162顯示，可評(píng)估的患者60例，ORR為18%、DCR為65%(包括CR 3例、PR 8例、SD 28例)，且PD-L1陽性患者具有更好的ORR(21% vs.10%)[10]。Keynote系列試驗(yàn)奠定了pembrolizumab用于婦科腫瘤治療中的地位，也證實(shí)PD-L1是潛在的療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

2.3 抗PD-L1抗體

2.3.1 Avelumab： Avelumab治療復(fù)發(fā)性難治性O(shè)C患者125例的Ⅰ期試驗(yàn)(NCT01772004)顯示ORR為9.6%，DCR為54.7%(包括CR 1例、PR 11例和SD 57例)，但PD-L1陽性患者較陰性患者并無明顯改善的ORR(12.3% vs.5.9%)，中位PFS和中位OS分別為2.6、11.2個(gè)月。此外，患者發(fā)生輸液反應(yīng)25例(20.0%)，出現(xiàn)AEs患者21例(16.8%)，為常見的疲勞、腹瀉等， 3～4級(jí)AEs 9例 (7.2%)，其中3例為脂肪酶升高，但無患者因此死亡[11]。

2.3.2 Durvalumab：Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利(一種PARP抑制劑)和西地尼布(一種抗血管生成藥)治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期試驗(yàn)顯示，9例患者(OC 7例，子宮內(nèi)膜癌1例，三陰性乳腺癌1例)分組進(jìn)行3種不同劑量組合治療，ORR為44%，DCR為67%(PR 4例， SD 3例)，且臨床療效與PD-L1表達(dá)相關(guān)。其中3～4級(jí)AEs包括血壓增高、紅細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少，未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLTs)[12]。2019年EMSO年會(huì)匯報(bào)了durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療的部分Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果(NCT02734004)，存在生殖系BRCA突變的鉑敏感REOC患者用藥后ORR為71.9%(包括CR 7例)，28周DCR為65.6%，中位PFS為11.1個(gè)月，中位持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)為10.2個(gè)月，中位OS未達(dá)到預(yù)期，3～4級(jí)AEs包括貧血、脂肪酶升高、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少。但因不良反應(yīng)，5例患者停用奧拉帕尼，3例患者停用durvalumab。聯(lián)合用藥療效可觀，CR高于預(yù)期，中位PFS和DOR也表現(xiàn)良好，雖然中位OS未達(dá)預(yù)期。目前這一隊(duì)列已被擴(kuò)大，以期進(jìn)一步探討這種化療組合的持久性。

2.3.3 Atezolizumab：一項(xiàng)Atezolizumab Ⅰ期試驗(yàn)(PCD4989g)顯示，其在REOC患者中具有較好的耐受性，AEs大多為1～2級(jí)，未發(fā)現(xiàn)安全性隱患。12例患者中有2例對(duì)治療有應(yīng)答，DOR分別為8.1、30.6個(gè)月，其臨床效益值得進(jìn)一步研究[13]。

3 目前關(guān)于ICIs的臨床研究

ICIs單藥治療ORR為10%～15%，DCR維持在45%～55%，藥物有效但并不理想；ICIs聯(lián)合抗血管生成藥或分子靶向藥物治療可提高藥物療效，尤其是在鉑敏感患者人群。目前臨床研究的主要焦點(diǎn)是鉑耐藥患者人群，研究趨勢(shì)是將ICIs與抗血管生成藥物、化療藥和分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。

3.1 ICIs與抗腫瘤藥物聯(lián)用 PREOC是目前臨床試驗(yàn)的主要焦點(diǎn)，一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)JAVELIN Ovarian 200(NCT02580058)將聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素(PLD)單獨(dú)或與avelumab聯(lián)合用于對(duì)鉑耐藥或難治性疾病(包括復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌)，且該項(xiàng)研究的患者選擇將不再依賴于PD-L1的表達(dá)[14]。另一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究也嘗試探索在PLD應(yīng)用的基礎(chǔ)上，或聯(lián)合貝伐珠單抗或聯(lián)合atezolizumab或聯(lián)合兩者治療PREOC的療效和安全劑量(NCT02839707)。也有研究將pembrolizumab與化療藥進(jìn)行組合利用，如pembrolizumab與紫杉醇聯(lián)用(NCT02440425)、與吉西他濱和順鉑聯(lián)用(NCT02608684)，以觀察ICIs是否能增加傳統(tǒng)化療藥對(duì)鉑耐藥患者的治療效果。此外，一項(xiàng)以鉑類聯(lián)合貝伐珠單抗或單獨(dú)或聯(lián)合atezolizumab(NCT02891824)在復(fù)發(fā)性鉑敏感性上皮性卵巢癌(PSEOC)患者的Ⅲ期試驗(yàn)也正在進(jìn)行。

還有一系列試驗(yàn)在未經(jīng)治療的晚期OC患者中進(jìn)行,探索ICIs與標(biāo)準(zhǔn)化療(卡鉑+紫杉醇)聯(lián)合或用于維持治療中的作用，如標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合durvalumab的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)(NCT02726997)，標(biāo)準(zhǔn)化療或單獨(dú)或聯(lián)用avelumab治療和avelumab維持治療或avelumab維持治療 (NCT02718417)的Ⅲ期試驗(yàn)，標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合atezolizumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03038100)。此外也有將抗PD-1抗體與新輔助治療相結(jié)合——患者在接受新輔助的標(biāo)準(zhǔn)化療后，間隔行腫瘤切除手術(shù)，術(shù)后將pembrolizumab作為輔助治療添加到治療方案的Ⅱ期試驗(yàn)(NCT02520154)[15]。

3.2 雙重免疫治療 抗PD-1/PD-L1抗體和抗CTLA-4抗體作用于不同的藥物靶點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用并不沖突，相關(guān)研究也正在展開，如nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab或聯(lián)合ipilimumab和考比替尼(MEK1抑制劑)用于治療晚期實(shí)體惡性腫瘤(NCT01928394)；nivolumab單藥或與ipilimumab聯(lián)合，且將nivolumab用于維持治療PREOC (NCT02498600)；tremelimumab(另一種尚未獲批的抗CTLA-4抗體)和durvalumab序貫使用或組合治療PREOC (NCT03026062)。

3.3 安全性 ICIs導(dǎo)致的AEs與其作用機(jī)制相關(guān)，也稱免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs),有研究顯示，抗CTLA-4抗體導(dǎo)致的irAEs多與劑量相關(guān)，且發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度比抗PD-1/PD-L1抗體更高。ICIs治療OC常見irAEs包括輸液反應(yīng)、皮膚、消化、內(nèi)分泌系統(tǒng)事件，偶見于呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)事件等。相關(guān)指南推薦若出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一：皮疹>30%、嚴(yán)重的腹痛腹瀉>4次、肝功能改變超過正常值上限3倍，需暫停ICIs治療并應(yīng)用激素對(duì)癥處理；甲狀腺功能改變者可繼續(xù)應(yīng)用ICIs，但需視情況補(bǔ)充甲狀腺激素或口服普萘洛爾等緩解癥狀。后續(xù)的研究需警惕嚴(yán)重irAEs的發(fā)生[16]。

3.4 療效預(yù)測(cè) 免疫治療成功的關(guān)鍵在于識(shí)別潛在的患者并從中獲益，因此尋找合適的生物標(biāo)志物有助于更好地指導(dǎo)治療決策。腫瘤患者中研究較多的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物有PD-L1、DNA錯(cuò)配修復(fù)(dMMR)缺失、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)及特定基因突變(如BRCA突變、POLE突變)等[2]，但OC患者可獲得的研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少，正在進(jìn)行的各項(xiàng)研究有助于獲取標(biāo)志物。

4 結(jié) 語

ICIs在OC患者中已顯示出有治療希望的前期結(jié)果，在婦科其他腫瘤如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌也顯示出類似療效，并且nivolumab和pembrolizumab已獲批準(zhǔn)用于成人和兒童不可切除或轉(zhuǎn)移的存在MSI-H/dMMR實(shí)體腫瘤的一線治療，2018年、2019年NCCN指南均推薦pembrolizumab用于存在PD-L1陽性、MSI-H或dMMR的婦科癌癥患者[17-18]。

正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將有助于找到最適合ICIs治療的OC類型以及明確最佳治療組合方案、最佳用藥時(shí)機(jī)、療效影響因素及藥物使用安全范圍?？傊琁CIs在婦科癌癥中應(yīng)用前景遠(yuǎn)大，有望最終成為新的治療模式，最終實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。