李施陽綜述 張曉莉?qū)徯?/p>

成人Still病(adult-onset Still’s disease，AOSD)的發(fā)病機制較為復(fù)雜，是一種少見的有自身免疫因素參與的自身炎性反應(yīng)性疾病。其發(fā)病率為(0.14～0.40)/10萬人，通常見于年輕人，發(fā)病高峰在15 ～25歲和36 ～46歲。AOSD的主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、咽痛和關(guān)節(jié)痛等，并常伴有血白細(xì)胞升高、肝功能指標(biāo)異常及鐵蛋白增高等實驗室檢查異常。其預(yù)后差異很大，從良性預(yù)后到慢性破壞性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎和/或嚴(yán)重器官受累，如嗜血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)、急性呼吸窘迫綜合征、心肌炎、肝功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血等。因為發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)各異，且缺乏特異性的診斷指標(biāo)及臨床特征，AOSD往往不容易診斷。疾病診斷主要依靠特異度及敏感度相對高的Yamaguchi 診斷標(biāo)準(zhǔn)，須排除感染、惡性腫瘤和風(fēng)濕免疫疾病等疾病。其疾病活動性的判定也較困難，主要包括紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等非特異性炎性指標(biāo)。本文主要就AOSD的實驗室、影像學(xué)檢查，疾病活動度監(jiān)測，生物制劑治療的研究進(jìn)展綜述如下，以期指導(dǎo)臨床決策。

1 實驗室和影像學(xué)指標(biāo)

AOSD是一種排他性診斷，缺乏典型的血清學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)。而風(fēng)濕性疾病須早期診斷和治療，以防止不可逆轉(zhuǎn)的組織損傷。因此，AOSD需要敏感的疾病監(jiān)測指標(biāo)，包括特異性血清學(xué)生物標(biāo)志物和先進(jìn)的影像學(xué)方法。

1.1 血清鐵蛋白及糖化鐵蛋白 血清鐵蛋白是AOSD診斷的預(yù)測因子。與其他自身免疫性、感染性和腫瘤性疾病相比，AOSD血清鐵蛋白水平更高。血清鐵蛋白升高5倍以上時，診斷AOSD的特異度為41.0%、敏感度為80.0%。糖化鐵蛋白是一種特殊形式的鐵蛋白，占總鐵蛋白50%～80%。Feist等[1]報道，糖化鐵蛋白水平明顯下降(≤20%)對AOSD診斷的敏感度為78.0%，特異度為64.0%，如果結(jié)合血清鐵蛋白水平升高5倍以上，特異度達(dá)92.9%。但在疾病緩解幾周至幾個月后，糖化鐵蛋白仍可高于正常水平。

1.2 其他新發(fā)現(xiàn)實驗室指標(biāo) (1)aS100A8和S100A9在AOSD患者血清中水平升高，與疾病的活動性和嚴(yán)重程度相關(guān)。研究報道S100A8/A9與白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、疾病系統(tǒng)評分呈正相關(guān)[2]。(2)sCD163是一種巨噬細(xì)胞活化的標(biāo)志物，在HPS、敗血癥等疾病血清中升高。在AOSD患者中sCD163血清水平亦顯著升高，與血清鐵蛋白水平呈正相關(guān)[3]。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示巨噬細(xì)胞可能主動分泌鐵蛋白。(3)IL-18不僅在AOSD患者血清中過度表達(dá)，而且在肝臟、淋巴結(jié)中亦高表達(dá)，其水平升高似乎與疾病活動和其他炎性血清學(xué)生物標(biāo)志物(如鐵蛋白和CRP)相關(guān)[4]。近年提出，IL-18可作為膿毒癥和AOSD鑒別診斷的標(biāo)志物。與膿毒癥相比，AOSD患者血清IL-18明顯升高，截斷值為148.9 pg/ml，對AOSD的診斷特異度為78.3%，敏感度為88.6%[5]。(4)CXCL10、CXCL13在急性炎性反應(yīng)中起重要作用，故可能成為AOSD新的標(biāo)志物[6]。AOSD患者的CXCL10和CXCL13水平高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者或健康志愿者，且升高水平與疾病活動、鐵蛋白和疾病系統(tǒng)評分相關(guān)[7]。然而，上述實驗室指標(biāo)仍需要在更大的患者群體中證實。

1.318F-FDG PET/CT18F-FDG 是葡萄糖類似物，代謝率增高的細(xì)胞多可攝取，其中不僅局限于腫瘤細(xì)胞還包括各種炎性細(xì)胞。近年來，18F-FDG PET/CT已被用于診斷或監(jiān)測風(fēng)濕免疫性疾病的活動性，如大動脈炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、AOSD等[8]。在AOSD中，18F-FDG主要積聚于骨髓、脾臟、淋巴結(jié)[9]。此外，18F-FDG還可被心包、胸膜、唾液腺、眼瞼、肌肉、關(guān)節(jié)、大血管和皮疹等部位攝取。這些部位高攝取并不是AOSD所特有。18F-FDG PET/CT主要通過排除惡性疾病、指導(dǎo)淋巴結(jié)等活檢及結(jié)合某些臨床特征大大提高AOSD診斷的準(zhǔn)確性。有報道稱AOSD患者的SUVmax顯著升高，與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)病差異有統(tǒng)計學(xué)意義。成人Still病的機制及病因尚不明確，多臟器均可能受累。血管等部位18F-FDG的攝取增加提示其為復(fù)雜疾病，可能為今后機制或疾病本質(zhì)提供研究方向。18F-FDG PET/CT有助于疾病活動監(jiān)測及評估治療反應(yīng)。Yamashita等[10]報道乳酸脫氫酶與脾臟SUVmax之間存在顯著相關(guān)。國內(nèi)有文獻(xiàn)報道，骨髓 SUVmax、C-反應(yīng)蛋白、脾SUVmax 與乳酸脫氫酶存在顯著相關(guān)[11]。另外，有部分研究進(jìn)行18F-FDG PET/CT隨訪，顯示治療前后骨髓、脾臟和淋巴結(jié)高攝取病灶均有顯著改善(SUVmax水平下降)[10]。

2 疾病活動度評分

AOSD患者目前尚無統(tǒng)一的疾病活動度及治療反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)。Ruscitti等[12]提出的疾病系統(tǒng)評分標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行疾病活動性評價，分值從0～12，下列每多一種臨床表現(xiàn)增加1分：發(fā)熱，典型皮疹，胸膜炎，肺炎，心包炎，肝大或肝功能異常，脾大，淋巴結(jié)大，白細(xì)胞計數(shù)≥150×109/L，咽痛，肌痛，腹痛。評分越高疾病活動度越高，≥2分視為疾病活動。疾病診斷時較高的評分與并發(fā)癥的存在及病死率升高顯著相關(guān)。值得注意的是，疾病系統(tǒng)評分7.0的截斷值預(yù)示AOSD相關(guān)死亡風(fēng)險高[12]。但該評分未對不同的納入指標(biāo)進(jìn)行加權(quán)，尚未成為公認(rèn)的評分標(biāo)準(zhǔn)[13]。另外，以關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主的患者可以參考類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的評分，如DAS-28、ACR-70、ACR-20等評分。

3 診斷

AOSD是一種排他性診斷，尚無特異性診斷方法。國內(nèi)外曾制定了許多標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍無統(tǒng)一公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。目前推薦應(yīng)用較多的是Yamaguchi 診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上、關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)2周以上、典型皮疹、WBC ≥ 15×109/L；次要標(biāo)準(zhǔn)：咽痛、淋巴結(jié)或者脾腫大、肝功能異常、RF和ANA陰性；確診需要符合上述至少5項條件，其中至少滿足2項主要條件，并排除惡性腫瘤、感染性疾病和其他風(fēng)濕性疾病等。

4 治療

AOSD患者治療通常選擇非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。上述藥物不能控制病情或出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的全身表現(xiàn)時，具有不同作用靶點的生物制劑可作為另一種選擇。另外，中醫(yī)治療可能也提供一定思路。

4.1 IL-1抑制制 IL-1是AOSD發(fā)病機制中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，是治療的重要靶點。目前，主要有3種IL-1抑制劑用于臨床：阿那白滯素(anakinra，ANA)、康納單抗、利納西普。(1)ANA是目前使用最廣的IL-1受體抑制劑，可同時阻斷IL-1α、IL-1β 與IL-1 受體結(jié)合，半衰期短(4～6 h)，一般用法為100 mg/d，皮下注射。盡管缺乏大型的隨機雙盲對照試驗，現(xiàn)有研究表明，ANA起效快且可明顯緩解全身及關(guān)節(jié)癥狀，尤其是全身癥狀，并能減少激素及DMARDs用藥[14]。Colafrancesco等[15]共納入 140 例患者，分別收集0、3、6 和12 個月時的各項指標(biāo)，觀察到ANA 有效緩解所有臨床及血清學(xué)指標(biāo)，疾病系統(tǒng)評分在各時間點均顯著降低，且在 3 個月時即有顯著效果。早期開始阿那白滯素治療，效果更佳。缺點是停藥后易復(fù)發(fā)，通常建議達(dá)到較長緩解期后謹(jǐn)慎延長注射間隔時間。阿那白滯素在大多數(shù)患者中耐受性良好，除了常見的注射點皮疹外，嚴(yán)重的不良反應(yīng)(包括感染、肝臟毒性和HPS)并不常見[16]。(2)康納單抗和利納西普是IL-1長效抑制劑，半衰期分別為26 d和8.6 d?？导{單抗建議用量為每次150 mg ，每4 ～ 8 周皮下注射1 次。利納西普推薦用法為首次給予負(fù)荷量220 mg，隨后每周160 mg皮下注射?？导{單抗已批準(zhǔn)用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，同樣多項隨機雙盲安慰劑對照試驗證實利納西普治療該病亦有效[17-18]。但二者在AOSD中的數(shù)據(jù)卻有限。部分病例報道中，二者可有效控制AOSD 患者的關(guān)節(jié)及全身癥狀，對ANA無效的難治性AOSD有效，且大多患者耐受性良好[17-18]。

4.2 TNF-α抑制劑 TNF-α抑制劑是首先用于AOSD治療的生物制劑。2001 年英夫利昔單抗首次用于3例AOSD 患者治療。依那西普及阿達(dá)木單抗隨后也被用于AOSD 的治療，結(jié)果療效明顯且激素逐漸減量。盡管部分病例報道治療效果欠佳，且少數(shù)患者可出現(xiàn)HPS等嚴(yán)重并發(fā)癥，TNF-α抑制劑對以關(guān)節(jié)癥狀為主的難治性AOSD仍是一種選擇。當(dāng)一種TNF-α抑制劑無效，替換為另一種TNF-α抑制劑時，大約50%的患者可能獲益[19]。

4.3 IL-6抑制劑 目前IL-6抑制劑有托珠單抗(tocilizumab，TCZ)和sarilumab，但已用于AOSD治療的僅TCZ。托珠單抗是一種重組人抗IL-6受體單克隆抗體，常規(guī)劑量為5～8 mg/kg，每2～4周靜脈滴注1次[20]。托珠單抗對包括TNF-α抑制劑及IL-1抑制劑在內(nèi)的難治性AOSD患者的全身及關(guān)節(jié)癥狀均有良好療效。一項Meta分析納入147例接受TCZ治療的AOSD患者，結(jié)果表明患者病情緩解率達(dá)85%，激素劑量減少，耐受性良好，停藥后臨床療效甚至仍可持續(xù)6個月[21]。此外，托珠單抗對AOSD相關(guān)并發(fā)癥HPS、肺動脈高壓、全身炎性反應(yīng)綜合征等有效，但巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)被認(rèn)為是托珠單抗治療的不良反應(yīng)[22]。

4.4 其他生物制劑 (1)IL-18是AOSD致病的關(guān)鍵因子，在疾病活動患者的血清中高表達(dá)。Tadekinig-α是一種重組人IL-18結(jié)合蛋白，可通過與IL-18結(jié)合從而降低血清IL-18水平。最近的一項臨床試驗(NCT02398435)中，23例AOSD患者隨機分為2組，分別接受80 mg和160 mg tadekinig-α治療12周，并隨訪4周[23]。研究結(jié)果表明，tadekinig-α可明顯緩解臨床癥狀及降低血清指標(biāo)，且具有良好耐受性。(2)JAK抑制劑已被用于多種風(fēng)濕免疫性疾病治療中[24]。魯索替尼是一種JAK抑制劑，對JAK1和JAK2亞型具有選擇性。在動物實驗?zāi)Ｐ椭?，魯索替尼克可使促炎?xì)胞因子和促炎巨噬細(xì)胞減少，提高外周血細(xì)胞計數(shù)，從而可提高HPS生存率[25]。HPS是AOSD最常見的并發(fā)癥，推測針對JAK通路的藥物可用于未來的AOSD臨床治療。(3)Abatacept是一種選擇性共刺激調(diào)節(jié)劑，可與CTLA-4結(jié)合從而阻止T細(xì)胞活化。文獻(xiàn)報道4例Abatacept治療難治性AOSD,而其中2例治療無效而換用TCZ或利納西普[26]。(4)利妥昔單抗是一種嵌合性抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗可用于難治性AOSD患者治療[27]。然而在部分病例報道中，利妥昔單抗治療AOSD患者效果不佳。

4.5 中醫(yī)治療 中醫(yī)對AOSD的治療尚無統(tǒng)一認(rèn)識，但治療上多從清熱、補虛、解表、祛風(fēng)和利濕等方面入手。其中尤以清熱藥(主要包括清熱解毒藥、清熱涼血藥)和補虛藥(主要包括補氣藥、補陰藥)為主，所用藥材中，甘草、知母、牡丹皮、黃芩、生地黃、石膏等為高頻使用藥材[28]。中醫(yī)藥有一定療效，而現(xiàn)代藥理研究從機制上可能提供進(jìn)一步證據(jù)。比如中醫(yī)治療中，甘草有益氣健脾，清熱解毒等功效，而現(xiàn)代藥理研究報道，甘草可能有類激素樣、雙向免疫調(diào)節(jié)的作用，故可抑制炎性反應(yīng)[29]。

5 小 結(jié)

AOSD缺乏特異的血清學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)，診斷主要依靠排除其他疾病。而疾病活動及治療反應(yīng)依靠非特異性炎性指標(biāo)如CRP、WBC、ESR、鐵蛋白。特異的實驗室及影像學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)可大大提高診斷準(zhǔn)確性及更好監(jiān)測疾病活動性。AOSD的治療策略是改善臨床癥狀，預(yù)防器官損傷和危及生命的并發(fā)癥，盡量減少治療的不良反應(yīng)。目前一線治療包括非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，有效率分別為20%和60%左右。而40%～45%的患者出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴和不良反應(yīng)。近年AOSD新的生物標(biāo)記物如TNF-α、IL-1、IL-18等不斷被發(fā)現(xiàn)，同時新的治療靶點也逐漸被重視。但現(xiàn)有研究缺乏大型前瞻對照試驗且部分病例結(jié)果并不理想，生物制劑仍為難治性AOSD患者帶來了新的選擇。期待今后進(jìn)一步研究，更好指導(dǎo)臨床決策。