李前進(jìn) 拜合提亞·阿扎提 高新 王玉杰（通訊作者）

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 新疆 烏魯木齊 830054）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中復(fù)發(fā)率很高的腫瘤，即使膀胱腫瘤電切術(shù)后，仍有超過(guò)50%的復(fù)發(fā)率，而進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌也高達(dá)35%～48%[1]。有研究表明在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)結(jié)束后，實(shí)施膀胱灌注化療，可以有效地降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)。目前，表柔比星、吉西他濱在臨床上都有廣泛的應(yīng)用。本研究對(duì)表柔比星、吉西他濱進(jìn)行膀胱灌注應(yīng)用到非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展的效果及安全性進(jìn)行探討。

1.臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012 年1 月—2017 年12 月就診的284 例非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌病例，隨訪截止日期為2019 年12 月。其中表柔比星組160 例（男123 例，女37 例），平均年齡在62.65 歲（21歲～81 歲），吉西他濱組124 例（男101 例，女23 例），平均年齡61.08 歲（24 ～85 歲）。上述患者均經(jīng)病理學(xué)明確診斷成非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌。兩組患者資料數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），可以比較。

1.2 方法

表柔比星（即為法瑪新）灌注藥物配法（50mg 聯(lián)合50ml 的生理鹽水），吉西他濱（澤菲）為（1g 聯(lián)合50ml 的生理鹽水），兩組灌注均為膀胱腫瘤電切后即刻灌注1 次，之后，每一周進(jìn)行一次，共持續(xù)八次，之后，變成每一個(gè)月進(jìn)行一次，持續(xù)共一年。灌注前排空膀胱，兩組灌注液均在膀胱中保留1 小時(shí)。隨訪記錄患者膀胱灌注后膀胱局部反應(yīng)癥狀。

安全性評(píng)估方法：參照WHO 所給予的規(guī)范，把膀胱局部反應(yīng)共分成三級(jí)：I 級(jí)：無(wú)需進(jìn)行治療的排尿困難或是鏡下血尿；Ⅱ級(jí)：肉眼血尿或是需要進(jìn)行治療的排尿困難；Ⅲ級(jí)：患者由于血尿而引發(fā)貧血，或是發(fā)生膀胱刺激征，且時(shí)間超過(guò)1 周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0 錄入并分析，數(shù)據(jù)應(yīng)用Kaplan-Meier 分析及Log-rank 檢驗(yàn)，P＜0.05 代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（雙側(cè)）。膀胱灌注不良反應(yīng)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間

截止2019 年12 月，中位隨訪時(shí)間為54 個(gè)月。給予表柔比星膀胱灌注患者160 例，60 例復(fù)發(fā)（37.50%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間為45.39 個(gè)月。給予吉西他濱膀胱灌注患者124 例，33 例復(fù)發(fā)（26.61%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間為50.63 個(gè)月，兩種治療法經(jīng)Logrank 檢驗(yàn)顯示其復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)顯著性差異（χ2=1.407，P=0.235 ＞0.05）。

2.2 腫瘤進(jìn)展率、進(jìn)展時(shí)間

給予表柔比星膀胱灌注患者160 例，11 例進(jìn)展（6.88%），平均進(jìn)展時(shí)間為65.59 個(gè)月，給予吉西他濱膀胱灌注患者124例，2 例進(jìn)展（1.61%），平均進(jìn)展時(shí)間為68.81 個(gè)月，兩種治療法經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)顯示其進(jìn)展率、進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著性差異（χ2=1.557，P=0.212 ＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)的對(duì)比

表柔比星組與吉西他濱組的患者在膀胱灌注后均有不同程度的不良反應(yīng)，主要為膀胱局部反應(yīng)癥狀。表柔比星組共發(fā)生35 例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為21.87%。吉西他濱組共發(fā)生26 例不良反應(yīng)現(xiàn)象，不良反應(yīng)率為20.97%，進(jìn)行對(duì)比沒(méi)有顯著性的差異（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)的比較見(jiàn)表1。

表1 表柔比星組與吉西他濱組藥物不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3.討論

膀胱癌在泌尿系統(tǒng)中是一種十分普遍的惡性腫瘤，在男性腫瘤患者為第4 位，女性患者居第11 位，男女比例約3:1[2]。對(duì)于膀胱癌而言，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌差不多到了70%～80%，大多數(shù)在經(jīng)過(guò)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)可以得到較好的治療效果，盡管其生存率較高，預(yù)后較好，但復(fù)發(fā)率高。而其中，在全部出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者當(dāng)中，惡性程度逐步增大的就高達(dá)30%-40%，因此膀胱癌具有易復(fù)發(fā)性、進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性。目前研究認(rèn)為膀胱內(nèi)術(shù)后灌注化療藥物主要用于非肌層浸潤(rùn)膀胱癌，以減少膀胱腫瘤電切術(shù)后膀胱殘留腫瘤細(xì)胞種植的可能性及降低腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)的機(jī)率，從而減少膀胱切除的可能，保障生活質(zhì)量。所以，在經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)結(jié)束后，借助細(xì)胞毒性類藥物定時(shí)進(jìn)行膀胱灌注化療，是防控腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)十分關(guān)鍵的步驟。有研究人員指出了，定期應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物可有效降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌發(fā)生復(fù)發(fā)的機(jī)率[3]?，F(xiàn)階段，臨床上應(yīng)用到膀胱灌注化療的各類藥物較多。常用主要抗腫瘤化療藥物類藥物和免疫調(diào)節(jié)劑。本研究中主要表柔比星、吉西他濱都是抗腫瘤的化療類藥物。

表柔比星就是對(duì)腫瘤細(xì)胞的復(fù)制周期進(jìn)行中斷，進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)育、生長(zhǎng)進(jìn)行抑制。其有關(guān)的作用機(jī)制就是嵌入至DNA 核堿基對(duì)間，對(duì)轉(zhuǎn)錄進(jìn)行干擾，進(jìn)而對(duì)DNA、RNA 的合成進(jìn)行抑制，同時(shí)表柔比星對(duì)DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ也具有相應(yīng)的抑制作用，抑制核酸的合成和有絲分裂。這一藥物具有較高的腫瘤組織特異性，移行上皮癌對(duì)其所具有的敏感性更高。這一藥物達(dá)到有效藥物濃度所需的時(shí)間更短，且進(jìn)入至血液中的藥量較少，減少了全身性毒副反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率。目前有較多的報(bào)道，表柔比星可以減少非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌發(fā)生復(fù)發(fā)的機(jī)率。

吉西他濱能夠作用至DNA 合成期中的腫瘤細(xì)胞，處于相應(yīng)的條件下，能夠?qū)1 期朝S 期發(fā)生的進(jìn)展進(jìn)行阻止；近幾年來(lái)的研究表明，吉西他濱不管是單藥還是與順鉑連用在晚期膀胱癌化療中都顯示了較高的有效反應(yīng)率，約32.7%～49.4%，已經(jīng)變成了晚期膀胱癌應(yīng)用的一種一線化療類藥物。有相關(guān)研究表明吉西他濱膀胱灌注對(duì)膀胱尿路上皮癌也具有十分良好的防控作用。近幾年，有研究人員指出了，把吉西他濱應(yīng)用到卡介苗灌注失敗后的高危膀胱癌手術(shù)結(jié)束后所進(jìn)行的膀胱灌注中，具有更為理想的效果[4-5]。吉西他濱具有更廣的抗瘤譜，其是一種膀胱灌注局部藥物，在膀胱中具有更高的濃度，而在血漿中，具有更低的濃度，所以，對(duì)膀胱癌患者實(shí)施膀胱灌注，更為“高效低毒”。

在本研究中，回顧分析了應(yīng)用兩種化療藥物進(jìn)行膀胱灌注的共284 位非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者，160 例膀胱灌注表柔比星膀胱癌患者60 例復(fù)發(fā)（37.50%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間為45.39 個(gè)月。11 例進(jìn)展（6.88%），平均進(jìn)展時(shí)間為65.59 個(gè)月，給予吉西他濱膀胱灌注患者124 例，33 例復(fù)發(fā)（26.61%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間為 50.63 個(gè)月，2 例進(jìn)展（1.61%），平均進(jìn)展時(shí)間為68.81 個(gè)月，兩種治療法經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)顯示其進(jìn)展率、進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。兩種藥物進(jìn)行膀胱灌注以防控膀胱癌患者，均有較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)時(shí)間及進(jìn)展時(shí)間，達(dá)到預(yù)期療效同時(shí)兩組進(jìn)行對(duì)比沒(méi)有顯著性的差異，由此證實(shí)了，表柔比星、吉西他濱均是進(jìn)行膀胱灌注十分理想的化療類藥物。同時(shí)兩種藥物所表現(xiàn)出的副作用主要表現(xiàn)為膀胱局部癥狀表柔比星組共發(fā)生35 例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為21.87%。吉西他濱組共發(fā)生26 例不良反應(yīng)現(xiàn)象，不良反應(yīng)率為20.97%。Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)率率分別為0.63%和0，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損傷，由此可見(jiàn)兩者在臨床上應(yīng)用都相對(duì)較為安全。

綜上所述，通過(guò)對(duì)非肌層浸潤(rùn)膀胱癌患者術(shù)后行表柔比星或吉西他濱膀胱灌注的比較，兩者療效雖無(wú)明顯差異，但根據(jù)其復(fù)發(fā)率及進(jìn)展率均較低，其復(fù)發(fā)和進(jìn)展時(shí)間均較長(zhǎng)，因此我們認(rèn)為表柔比星或吉西他濱膀胱灌注有效，且根據(jù)其不良反應(yīng)情況，認(rèn)為在臨床應(yīng)用較為安全，由于本文是回顧性研究，其結(jié)論仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。