閆 周， 羅曉玲， 郭愛軍， 何海波， 邱建平

（1．大連醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院頜面外科，遼寧 大連 116044；2.揚州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院口腔科，江蘇 揚州 225001）

口腔癌是頭頸部常見的惡性腫瘤,約占全身惡性腫瘤的3%，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。口腔的致癌因素多種多樣,包括化學(xué)性致癌因素，物理性致癌因素，生物性致癌因素，遺傳、機體易感性和種族差異等[1-3]。但轉(zhuǎn)移性癌在口腔中較少見，根據(jù)Allon等[4]的研究，轉(zhuǎn)移至口腔的常見原發(fā)癌部位依次為肺（24.2%）、腎（13.5%）、皮膚（10.6%）和乳房 （8.7%）。而來源于胃癌的幾乎很少見，目前國內(nèi)僅少量文章報道，且患者多經(jīng)保守治療，效果不佳[5-6]。我科于2019-05-15收治1例胃腺癌牙齦轉(zhuǎn)移的患者，詳細(xì)報道如下。

圖1 胃癌術(shù)后病理切片鏡下觀察（HE染色，左圖×100，右圖×400）Figure 1 Pathological observation of gastric cancer （HE stainning,left×100,right×400）

圖2 CBCT影像資料Figure 2 CBCT image data

1 病例資料

患者男，69歲，因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)下頜后牙區(qū)牙齦腫塊6個月”于2019-05-13來我院就診?；颊哂?個月前發(fā)現(xiàn)右側(cè)下頜后牙區(qū)出現(xiàn)一黃豆大小腫塊，無明顯疼痛不適，進食時無影響，無明顯出血，未予以重視。患者就診前1個月因胃部不適于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)胃腺癌后行胃癌根治術(shù)，術(shù)后未予以放療和化療等聯(lián)合治療。胃癌術(shù)后病理結(jié)果如圖1。胃癌術(shù)后1個月，患者自覺口腔內(nèi)不適，原有腫物明顯增大，影響進食，偶有出血。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行口腔牙齦腫物活檢術(shù)，病理結(jié)果顯示：“結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移性腺癌（牙齦）”，遂前來我院就診，門診以“右側(cè)下頜牙齦惡性腫瘤”收入院。專科檢查：患者面部尚對稱，右側(cè)面部稍隆起，皮膚表面未見明顯異常?？趦?nèi)見：46牙位近中至47牙位遠(yuǎn)中，頰側(cè)牙齦及部分牙槽黏膜軟組織膨隆，大小約4 cm×5 cm，表面菜花狀，觸之易出血，觸痛明顯，質(zhì)地軟，基底硬，活動度差。內(nèi)界波及舌側(cè)牙齦但未越過頦舌溝，外界于頰側(cè)前庭溝。右側(cè)面部、舌部、下唇無神經(jīng)麻木癥狀。右側(cè)頜下區(qū)可觸及一腫大淋巴結(jié)，活動度一般，無觸痛，余頸部未及明顯淋巴結(jié)。CBCT影像詳見圖2，術(shù)前口內(nèi)牙齦病灶照片見圖3A?；颊呷朐汉蠼?jīng)完善全身檢查，排除手術(shù)禁忌后，于2019-05-15全麻下行右側(cè)下頜牙齦惡性腫瘤擴大切除術(shù)+右側(cè)下頜骨方塊切除術(shù)+右側(cè)肩胛舌骨上淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見部分骨組織已被破壞。術(shù)后病理：腫塊內(nèi)見增生的異型細(xì)胞呈不規(guī)則管樣、乳頭狀排列，細(xì)胞核大、深染，胞漿粉染，浸潤性生長（圖3B）。免疫組化：異型細(xì)胞 CK20（-）、Villin（+）、CDX-2（小灶區(qū)+）、CK7（+）、Ki67（約 40%+）、TTF-1（-）、MapsinA（-）。病理診斷：轉(zhuǎn)移性腺癌，首先考慮胃來源。頸部淋巴結(jié)（送檢8枚淋巴結(jié)中有1枚）見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后予以化療，經(jīng)隨訪5個月，效果良好。

圖3 牙齦腫物術(shù)前口內(nèi)照及術(shù)后病理HE染色觀察結(jié)果Figure 3 Intraoral view of gingiva neoplasm before operation and the pathological result

2 討論

2.1 全身癌口腔轉(zhuǎn)移

口腔癌是頭頸部較常見的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的3%。轉(zhuǎn)移性口腔癌，臨床上較少見。Hirshberg等[7]總結(jié)了臨床上673轉(zhuǎn)移性口腔癌病例，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移至頜骨的病例比轉(zhuǎn)移至軟組織的更多（2∶1），其中下頜多于上頜；而轉(zhuǎn)移至軟組織的病例中，發(fā)病于附著齦的概率大于其余口腔軟組織。同時肺癌是最常見轉(zhuǎn)移至頜骨和口腔黏膜的癌癥，這與Allon等[4]的研究結(jié)果一致。胃癌占我國惡性腫瘤死因第2位，死亡人數(shù)在有些地區(qū)呈上升趨勢。侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，也是導(dǎo)致死亡的主要原因，胃癌多轉(zhuǎn)移至腦部、肺部、肝臟、骨等。胃癌轉(zhuǎn)移的特點為以垂直方向向深部擴散，一方面，在胃壁各層分布有豐富的淋巴、血管網(wǎng)，腫瘤細(xì)胞容易通過這些管道形成癌栓，沿管道轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、遠(yuǎn)隔處器官；另一方面，胃癌的腫瘤細(xì)胞可穿透漿膜層后直接漏入腹腔。Hirshberg等[7]總結(jié)了胃癌轉(zhuǎn)移至口腔的病例資料，共15例（6例轉(zhuǎn)移至頜骨，9例轉(zhuǎn)移至口腔黏膜）。胃癌轉(zhuǎn)移至牙齦的機制目前尚無定論，一般頭部、頸部或大腦的轉(zhuǎn)移通常與肺部的血源性播散有關(guān)，然而在沒有肺轉(zhuǎn)移的情況下，脊椎靜脈叢可為頭部和頸部的遠(yuǎn)距離播散提供1條路徑，胃癌患者可通過血行轉(zhuǎn)移至全身部位，此時患者多位于中晚期[8]。Virgilio等[9]認(rèn)為，胃癌細(xì)胞在獲得轉(zhuǎn)移表型后，有能力離開并脫離原發(fā)腫瘤，可通過5種傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移方式中的1種進行擴散傳播（即直接浸潤、血管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、經(jīng)腹擴散和胃中傳播）。特異性整合素、細(xì)胞黏附分子和其他由惡性細(xì)胞自身產(chǎn)生的微環(huán)境信號，可能會影響這5種轉(zhuǎn)移方式中的任何1個。學(xué)者普遍認(rèn)為，成功的轉(zhuǎn)移需要1個轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位，以使入侵的癌細(xì)胞存活、定植和擴展，形成宏觀轉(zhuǎn)移[10]。也有學(xué)者認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性反應(yīng)具有一系列過程，其可能與牙齦炎癥具有一定的相關(guān)性，轉(zhuǎn)移首先需要成功的定植，包括通過細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲、血管內(nèi)灌注和循環(huán)中的存活[4]。存活下來的循環(huán)癌細(xì)胞沉積在靶器官的微血管中，并通過血管壁外滲。此時牙齦內(nèi)的炎癥環(huán)境可能為轉(zhuǎn)移細(xì)胞提供1個允許的小環(huán)境，使它們能夠完成血管生成、支持性基質(zhì)形成和免疫逃避等基本任務(wù)。慢性炎癥牙齦中存在的可溶性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α，通過刺激血管生成和加速腫瘤基質(zhì)所需的細(xì)胞外基質(zhì)生成，促進轉(zhuǎn)移進展，也可能吸引或誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。

結(jié)合本病例，我們認(rèn)為該患者口腔衛(wèi)生情況一般，伴有慢性牙周炎、牙齦紅腫，加之患者行胃癌手術(shù)期間口腔衛(wèi)生習(xí)慣不良，這可能形成了有利于腫瘤轉(zhuǎn)移的生態(tài)位。惡性細(xì)胞可能被慢性炎癥牙齦豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)所包裹，很容易通過血管滲漏至牙齦，慢性炎癥牙齦的微環(huán)境可能有利于轉(zhuǎn)移細(xì)胞的定植和進展。但缺乏全身性的檢查結(jié)果支持 （如PET-CT等），此結(jié)論尚需商榷。

2.2 口腔轉(zhuǎn)移癌的臨床特點

口腔不是常見的轉(zhuǎn)移性病變部位。在大多數(shù)情況下，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至口腔后，患者預(yù)后相對較差，原發(fā)腫瘤與口腔轉(zhuǎn)移的平均診斷時間為23.5個月，口腔軟組織出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者平均生存時間約為3.7 個月，不同部位間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[4]。有報道顯示，在發(fā)現(xiàn)口腔轉(zhuǎn)移后，平均生存時間大約為7個月[7]。有研究表明，轉(zhuǎn)移性牙齦癌的主要癥狀為腫脹（72.4%）、疼痛（15.2%）、出血（8.6%）、張口受限、咀嚼和吞咽困難、牙痛、牙齒松動移位和口臭[4]。Mochizuki等[11]曾報道1例初期臨床表現(xiàn)為舌劇烈疼痛，最終診斷為胃腺癌伴舌轉(zhuǎn)移的病例?？谇晦D(zhuǎn)移癌牙齦轉(zhuǎn)移的初期臨床癥狀類似于牙齦增生性或反應(yīng)性病變，可能表現(xiàn)出與上皮細(xì)胞源性腫瘤不同的特征，因此口腔轉(zhuǎn)移性病變可能被誤診為口腔原發(fā)良性腫瘤。而黏膜下層腫塊很難被發(fā)現(xiàn)，臨床中也極易將其誤診為鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀瘤、化膿性肉芽腫血腫、巨細(xì)胞肉芽腫和周圍纖維瘤等。

我們報道的此病例，臨床表現(xiàn)與鱗狀細(xì)胞癌相似，若不結(jié)合病史，易被診斷為口腔鱗狀細(xì)胞癌。轉(zhuǎn)移性口腔腫瘤源于身體的其他部位，不包括從鄰近部位擴散的病變或局部復(fù)發(fā)的病變。口腔轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病機制是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，目前尚不清楚?？赡苻D(zhuǎn)移到口腔的途徑包括動脈、靜脈和淋巴循環(huán)，需要仔細(xì)查體，避免誤診、漏診。原發(fā)病進行治療后，患者常復(fù)發(fā)或者無法完全根治，且轉(zhuǎn)移至口腔的患者多已處于癌癥后期，如不采取其他治療方案，患者多生存時間較短，部分患者會選擇姑息性治療。Mochizuki[11]報道的病例選擇放療的劑量為30 Gy，最終也只存活了8個月。根據(jù)Hirshberg[7]對口腔轉(zhuǎn)移癌的病例總結(jié)，口腔癌轉(zhuǎn)移多在發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤平均約40個月后發(fā)現(xiàn)，甚至有在原發(fā)性腫瘤診斷后10年以上發(fā)現(xiàn)的病例。臨床上對于原發(fā)灶已根治，而轉(zhuǎn)移灶為單個病灶者，可采取手術(shù)切除配合放、化療。對于原發(fā)灶未明確者，診治的重點在于原發(fā)灶的尋找。若確實隱匿，亦可據(jù)病理診斷和組織學(xué)分類制訂放療和化療方案。本例患者胃癌和口腔癌發(fā)現(xiàn)時間僅相隔1個月，手術(shù)基本徹底切除病灶。目前積極予以化療，效果較好，后期生存情況，我們會保持隨訪觀察。