劉杰,裴紅紅,高彥霞,王靜,邱小娟,李萍

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬臨床常見腹部危重急癥，據(jù)報道，其占整個急性胰腺炎的15%～20%，起病急，病情復(fù)雜，并發(fā)癥兇險，病死率高達36%～50%，其中多數(shù)臨床死亡均發(fā)生在急性期(發(fā)病2周以內(nèi))及感染期(發(fā)病4周以后)[1]。既往報道認為改良CT嚴重指數(shù)(modified CT severity index，MCTSI)評分、急性生理與慢性健康Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)評分等在SAP患者早期死亡評估中具有重要意義，但這類評分系統(tǒng)復(fù)雜繁瑣，缺乏針對性，動態(tài)觀察病情效果較差[2]。近幾年，有報道發(fā)現(xiàn)，血清前白蛋白(prealbumin，PAB)作為反映機體蛋白質(zhì)更新過程的一項敏感指標，能有效清除感染及炎癥所產(chǎn)生毒性代謝物，對胰腺炎病情具有評估作用；而血清S100A12屬小分子鈣結(jié)合蛋白，參與機體免疫防御反應(yīng)或炎性反應(yīng)，在細胞生長、凋亡、分化等方面具有重要作用，已被證實可用于預(yù)測急性胰腺炎嚴重程度并評估是否合并感染[3-4]。但目前關(guān)于血清PAB、S100A12與SAP患者預(yù)后的關(guān)系還未見報道，故本文展開相關(guān)研究，旨在為該病臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年4月至2019年4月于我院收治的290例AP患者為研究對象，開展回顧性分析，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。290例患者中，男197例，女93例，年齡18～85歲，平均年齡(55.87±16.25)歲。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①參考《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]，均經(jīng)MRI、CT等檢查確診為SAP；②年齡≥18歲，均于發(fā)病24 h內(nèi)就診；③入組前1個月內(nèi)無外傷或手術(shù)史；④臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①伴心、腦、肝、腎等重要臟器慢性疾病；②惡性腫瘤；③伴精神疾患或嚴重精神障礙；④既往有慢性胰腺炎病史，或有慢性胰腺炎急性發(fā)作；⑤凝血功能障礙；⑥長期服用激素、免疫抑制劑等藥物者；⑦妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 統(tǒng)計患者一般資料，包括性別、年齡、病因、合并癥、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、有無胸腔積液及早期合并臟器功能衰竭、早期全身并發(fā)癥等，并統(tǒng)計實驗室檢查指標(血淀粉酶、凝血酶原時間、血肌酐、血尿素氮、血鈣、血糖、白細胞計數(shù)、PAB、S100A12等)，分析患者住院期間預(yù)后情況，采用多因素Logistic回歸分析法分析患者預(yù)后的獨立影響因素，判斷血清PAB、S100A12與患者預(yù)后的關(guān)系，并分析其對患者死亡的預(yù)測價值。實驗室檢測：①血清PAB、S100A12檢測：抽取空腹外周靜脈血4 mL，經(jīng)3 000 r/min離心10 min，血清分離后置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)錅y。采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的AU400型全自動生化分析儀，以免疫透射比濁法測定血清PAB，試劑盒購自上海德波生物技術(shù)有限公司；以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清S100A12，試劑盒由上海麥約爾生物技術(shù)有限公司提供；②凝血功能指標：采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的ACL7000型全自動血凝分析儀及配套試劑測定凝血酶原時間；③呼吸系統(tǒng)指標：采用美國NOVA公司生產(chǎn)的Nova phox plus血氣分析儀，以電極法檢測動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓；④代謝及感染指標：酶法測定血鉀、血鈉，化學(xué)比色法檢測血鈣，葡萄糖氧化酶法測定血糖；采用美國雅培公司生產(chǎn)的Cell-Dyn 3700型血細胞分析儀測定白細胞計數(shù)；⑤其他指標：酶動力法測定血肌酐，尿素酶速率法測定血尿素氮；酶聯(lián)免疫法檢測血淀粉酶、血脂肪酶；連續(xù)監(jiān)測法測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，溴甲酚綠法測定血清白蛋白，上述試劑盒均由上海西塘生物科技有限公司提供。

1.3.2 常規(guī)治療方案 ①一般治療：包括早期禁食水、持續(xù)胃腸減壓、持續(xù)吸氧、補液，并采用質(zhì)子泵抑制劑、烏司他丁、生長抑素等抑制胰酶及胃酸分泌，恢復(fù)胃腸功能后盡早過渡至腸內(nèi)營養(yǎng)，可經(jīng)空腸營養(yǎng)管置入予以腸內(nèi)營養(yǎng)；②伴繼發(fā)感染高危因素者，如明確免疫功能低下、膽道梗阻等，入院后4 h內(nèi)采用甲硝唑、頭孢菌素、喹諾酮類、碳青霉烯類等預(yù)防感染。疑似胰腺感染性壞死者行超聲引導(dǎo)下穿刺引流，并予以細菌培養(yǎng)與藥敏試驗，按照藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素；③伴腎功能衰竭者予以連續(xù)性腎替代治療；伴全身中毒癥狀者，可考慮予以連續(xù)性血液凈化治療；伴呼吸功能衰竭者行呼吸機輔助呼吸治療；伴休克者早期行液體目標導(dǎo)向治療，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及休克。

1.3.3 手術(shù)治療方案 針對膽源性胰腺炎，若病情穩(wěn)定后證實伴膽總管結(jié)石，則予以逆行性胰膽管造影取石術(shù)及內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)；針對無法行內(nèi)鏡治療且伴膽道梗阻者，可予以超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)；針對保守治療無效，且證實存在胰周感染性壞死灶，或出現(xiàn)需外科干預(yù)的急性并發(fā)癥(如腹腔內(nèi)出血等)，則按照患者及家屬意愿，可考慮行胰周壞死組織清除術(shù)聯(lián)合對口引流術(shù)。

1.4 觀察指標

統(tǒng)計患者一般資料，包括年齡、病因、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、早期合并臟器功能衰竭、早期全身并發(fā)癥及實驗室檢查指標(PAB、S100A12等)，分析患者住院期間(發(fā)病2周以內(nèi))預(yù)后情況，采用多因素Logistic回歸分析法分析SAP患者預(yù)后的獨立影響因素，判斷血清PAB、S100A12與SAP患者預(yù)后的關(guān)系，并分析其對患者死亡的預(yù)測價值。按是否出現(xiàn)早期死亡(發(fā)病2周以內(nèi)死亡)，將患者劃分為死亡組和存活組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 SAP患者預(yù)后分析

290例患者住院期間(發(fā)病2周以內(nèi))死亡55例，占18.97%，納為死亡組；存活235例，占81.03%，歸入存活組。

2.2 影響SAP患者預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，SAP患者預(yù)后與APACHEⅡ評分、MCTSI評分、胸腔積液、早期合并單一及多器官功能衰竭、早期合并休克、早期合并腹水、血肌酐、血尿素氮、PAB、S100A12有明顯相關(guān)性(P<0.05)，見表1。

2.3 血清PAB、S100A12對SAP患者死亡的預(yù)測價值

經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示血清PAB、S100A12對SAP患者死亡均有一定預(yù)測價值，曲線下面積分別為0.775(標準誤0.043，P<0.001，95%CI:0.691～0.860)、0.825(標準誤0.035，P<0.001，95%CI:0.756～0.894)，預(yù)測最佳截斷值分別為136.75 mg/L、559.56 ng/mL，敏感度分別為0.818、0.891，特異性分別為0.694、0.745，見圖1～2。

2.4 影響SAP患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

將SAP患者預(yù)后作為因變量，將上述存在差異的單因素作為自變量，納入Logistic回歸分析模型，行量化賦值，見表2。結(jié)果顯示，除APACHEⅡ評分、MCTSI評分、早期合并多器官功能衰竭、早期合并休克外，血清PAB、S100A12亦是SAP患者預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)，見表3。

3 討論

SAP屬臨床常見消化系統(tǒng)急癥，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，其死亡率高達36%～50%，而發(fā)病早期(發(fā)病2周內(nèi))死亡患者占所有死亡患者的60%[6]。Zhou J等[7]報道發(fā)現(xiàn)SAP患者住院期間(4周內(nèi))死亡率高達31.25%，而早期死亡(發(fā)病2周內(nèi))占總病例數(shù)的18.75%，占所有死亡病例的60.00%。本研究結(jié)果顯示，290例患者中，住院期間(發(fā)病2周內(nèi))死亡率占18.97%，與上述報道相接近。而造成SAP的病因較多，其中膽源性為主要病因，國內(nèi)報道顯示30%～50%的SAP以膽源性為主，而國外報道的占60%～80%[8]。另外，酒精、高脂血癥、暴飲暴食等也是誘發(fā)SAP的常見病因，但有報道認為病因并非是SAP預(yù)后的危險因素，發(fā)病機制啟動后疾病進展、結(jié)局不再受病因?qū)W因素影響[9]。而李力等[10]研究表明，不同病因?qū)AP患者預(yù)后的影響有明顯差異?？梢姡壳瓣P(guān)于SAP預(yù)后的危險因素尚存在爭議，而關(guān)于血清PAB、S100A12與SAP患者預(yù)后的關(guān)系尚未見報道。

表1 影響SAP患者預(yù)后的單因素分析

血清PAB屬急性負時相反應(yīng)蛋白，是血漿蛋白電泳時處于白蛋白之前的一種血漿轉(zhuǎn)運蛋白，具有運輸甲狀腺素及維生素A的雙重功能，主要在肝臟中合成，半衰期短，更新速度快，體內(nèi)轉(zhuǎn)化率每日達36.6%，于蛋白攝入減低及蛋白-熱能缺乏情況下迅速下降，于蛋白能量攝入增加3 d內(nèi)即可明顯回升[11]。王蘇等[12]發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎組和慢性胰腺炎組患者血清PAB水平均明顯低于健康對照組，且急性胰腺炎組血清PAB水平明顯低于慢性胰腺炎組，提示血清PAB水平對胰腺炎病情具有重要評估作用。Yue W等[13]也發(fā)現(xiàn)血清PAB水平與急性胰腺炎病情嚴重程度密切相關(guān)，其血清水平越低，病情越嚴重，側(cè)面反映了其可能與患者預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，除APACHEⅡ評分、MCTSI評分、早期合并多器官功能衰竭、早期合并休克外，血清PAB亦是SAP患者預(yù)后的獨立影響因素，其對患者死亡有一定預(yù)測價值，曲線下面積為0.775，進一步證實血清PAB可能參與SAP發(fā)病過程，與其預(yù)后密切相關(guān)。分析其原因，筆者認為，出現(xiàn)SAP時，因胰腺組織被破壞，胰酶吸收入血引起全身性急性炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致血清PAB出現(xiàn)變化，尤其是死亡患者，血清PAB下降幅度更大，故監(jiān)測血清PAB變化，對SAP的病情評估具有參考價值。

圖1血清PAB預(yù)測SAP患者死亡的ROC曲線

圖2血清S100A12預(yù)測SAP患者死亡的ROC曲線

表2 量化賦值表

表3 影響SAP患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

S100A12即為鈣粒蛋白或髓系蛋白，屬S100蛋白家族中亞族，結(jié)合鈣離子后其構(gòu)象改變，與靶蛋白的結(jié)合位點被暴露，經(jīng)與相應(yīng)的靶蛋白作用發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，多表達于中性粒細胞；而一旦發(fā)生感染、組織損傷、自生免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)時，S100A12會轉(zhuǎn)化至應(yīng)激信號或前炎癥分子，并釋放至細胞外，產(chǎn)生趨化因子、細胞因子作用[14-15]。有報道發(fā)現(xiàn)，針對炎癥性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、呼吸窘迫綜合癥等疾病，基于多種炎癥狀態(tài)下血清S100A12均呈高表達狀態(tài)，且與疾病活動相關(guān)[16-18]。動物實驗表明，輕型及重癥胰腺炎組小鼠血清S100A12水平均明顯升高，且其升高水平與病情嚴重程度、肺及胰腺病理改變程度有關(guān)[19]。方劍等[20]也發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎發(fā)病早期，患者血清S100A12水平明顯上升，且其上升水平與是否合并器官功能衰竭、胰腺壞死程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血清S100A12是SAP患者預(yù)后的獨立影響因素，其對SAP患者死亡有一定預(yù)測價值，曲線下面積為0.825，證實血清S100A12與SAP患者預(yù)后密切相關(guān)。分析其原因，筆者認為，中性粒細胞的活化、浸潤及與其相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥性反應(yīng)與SAP的發(fā)生密切相關(guān)，而血清S100A12經(jīng)結(jié)合RAGE的細胞膜外結(jié)構(gòu)域，能誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α、白介素1b等細胞因子的釋放及粘附分子的表達，激活炎性細胞化學(xué)趨化及抗微生物作用，調(diào)節(jié)中性粒細胞的促炎性作用，在SAP的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用；一旦血清S100A12升高，則預(yù)示患者可能發(fā)生胰腺壞死、多器官功能衰竭，故其在早期預(yù)測SAP預(yù)后方面具有重要意義。

綜上，血清PAB、S100A12可能參與SAP發(fā)病過程，對SAP預(yù)后具有一定預(yù)測價值，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本文未對SAP患者血清PAB、S100A12進行多點動態(tài)監(jiān)測，且未探討胰腺病變嚴重程度與血清PAB、S100A12的相關(guān)性，故今后需進一步深入調(diào)查研究。