郭亞楠 蔣兵 郭紅云 王濤 張永東 蘇海翔，

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州730000；2.甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院/甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州730050

據(jù)中國腫瘤登記中心2018 年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌在我國男性腫瘤發(fā)病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。按照病理類型，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%［2］。靶向治療、細(xì)胞治療和免疫治療的快速發(fā)展為患者帶來了希望，但目前化療仍然是NSCLC 治療的主要手段。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性是導(dǎo)致臨床化療失敗的主要原因。因此，對(duì)多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）機(jī)制的研究仍是當(dāng)今腫瘤研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。肺癌的MDR 機(jī)制涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物外排泵、酶介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞解毒和DNA 修復(fù)功能增強(qiáng)、凋亡調(diào)控基因異常、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子發(fā)揮抗凋亡機(jī)制等多種途徑，這些途徑中的關(guān)鍵基因和蛋白都與誘發(fā)腫瘤細(xì)胞形成耐藥表型相關(guān)［3，4］。本文就近年來有關(guān)肺癌MDR 的機(jī)制研究及中藥在逆轉(zhuǎn)NSCLC 耐藥性方面的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)單綜述。

1 ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白

ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-bingdingcassettetransport，ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體）蛋白家族是一大類跨膜蛋白，廣泛存在于各種生物體。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體利用ATP 水解產(chǎn)生的能量將底物（包括抗癌藥物）從細(xì)胞內(nèi)排出，使細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度降低，在腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為耐藥。在ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中研究較多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein，P-gp）、MDR 相關(guān)蛋白（multidrugresistanceassociated protein，MRP）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等。這些細(xì)胞膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均依賴ATP 供能發(fā)揮“藥泵”作用，能把進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物排出細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致藥物細(xì)胞毒作用減弱甚至喪失，降低藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥［5］。

1.1 P-gp P-gp 由MDR1 基因編碼，是MDR 中發(fā)現(xiàn)最早的耐藥蛋白，屬于ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白家族中一員［6］，主要分布在細(xì)胞膜上，是一種能量依賴性的跨膜磷酸糖蛋白，在許多MDR 腫瘤細(xì)胞株、原發(fā)性和獲得性耐藥的癌癥患者腫瘤組織中都檢測(cè)到了P-gp 在細(xì)胞膜上的過度表達(dá)。耐藥性的產(chǎn)生是由于P-gp 通過其疏水位點(diǎn)和疏水性，與紫杉醇、蒽環(huán)類等抗腫瘤化療藥物結(jié)合，將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞，表現(xiàn)為耐藥，Pgp 高表達(dá)是導(dǎo)致MDR 現(xiàn)象的重要依據(jù)［7，8］。在NSCLC細(xì)胞系SW-1573 中通過遞增阿霉素濃度的篩選，獲得了MDRP-gp 的過表達(dá)，細(xì)胞表現(xiàn)為MDR［9］。Solazzo等［8］研究表明，P-gp 在細(xì)胞膜上的過度表達(dá)可以使多種藥物從細(xì)胞中分離出來。研究也表明，NSCLC 腫瘤組織中的P-gp 過表達(dá)［10，11］。因此在NSCLC 多藥耐藥中，P-gp 過度表達(dá)是其產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵因素。通過降低MDR1 基因的表達(dá)，抑制P-gp 的功能是目前逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的主要方法之一。

1.2 MRP MRP 在ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白亞家族蛋白質(zhì)線性序列分類中屬于ABCC。在目前研究中，MRP 共有13 個(gè)成員，其中有9 種與腫瘤耐藥相關(guān)，包括MRP1～MRP9，MRP 與P-gp 一樣屬于ATP 結(jié)合盒式跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員［12］。在NSCLC 中MRP1 蛋白表達(dá)水平比在小細(xì)胞肺癌中高，并且還發(fā)現(xiàn)MRP1水平與肺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素、長春新堿、足葉乙甙的敏感性下降有關(guān)，說明MRP1 與肺癌的MDR 有關(guān)［13］。MRP 導(dǎo)致NSCLC 產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要有三個(gè)方面，一是MRP在NSCLC 細(xì)胞中的作用與P-gp 相似，但作用底物與P-gp不同，MRP 主要通過與谷胱甘肽（glutathione，GSH）結(jié)合，將其底物轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)的化療藥物濃度降低；二是MRP 能使抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)重新分布，使化療藥物遠(yuǎn)離靶點(diǎn)，間接導(dǎo)致耐藥［14］；三是MRP 可以降低細(xì)胞內(nèi)的pH 值，在酸性環(huán)境中，藥物被質(zhì)子化后大量外排，導(dǎo)致耐藥［15］。在小細(xì)胞肺癌和NSCLC 標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)87%的NSCLC 腫瘤塊中都可檢測(cè)到的MRP，并且MRP 以高表達(dá)的形式存在于NSCLC 耐藥細(xì)胞中［16］。研究也表明，NSCLC 腫瘤組織中MRP 過表達(dá)［17，18］。Wang 等［19］檢測(cè)了NSCLC 腫瘤組織中MDR1和凋亡相關(guān)基因p53、Bcl-2 的mRNA 表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)63 例NSCLC 的MDR1 mRNA 陽性表達(dá)率為81.0%（51/63）。MDR1 同時(shí)也是NSCLC 判斷預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，還與凋亡相關(guān)基因的共表達(dá)有關(guān)。Gen 等［20］為了探討MRP 基因過表達(dá)對(duì)NSCLC 患者預(yù)后的影響，檢測(cè)了47 例NSCLC 根治術(shù)后石蠟包埋組織中MRP 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MRP mRNA 均過表達(dá)，隨訪發(fā)現(xiàn)，其過表達(dá)水平與患者的生存時(shí)間、化療療效、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等有關(guān)，與組織學(xué)類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、分化程度、年齡、性別無關(guān)。MRP mRNA 過表達(dá)可能作為判斷NSCLC 預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

1.3 BCRP BCRP 是ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的新成員，被確定為抗癌藥的藥物外排泵，最早由Doyle［21］從乳腺癌細(xì)胞系MCF-7/AdrVP 克隆出來。BCRP 不僅存在于腫瘤細(xì)胞，也分布于正常組織，但組織分布特征不同。BCRP 分子上有1 個(gè)ATP 結(jié)合位點(diǎn)及6 個(gè)跨膜區(qū)結(jié)合點(diǎn)位，通過外排細(xì)胞內(nèi)ATP 依賴的藥物而使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性［22］。與BCRP 耐藥機(jī)制相關(guān)的化療藥物有蒽環(huán)類、多柔比星、依托泊苷、紫杉醇等。用免疫組化方法檢測(cè)72 例確診的NSCLC（ⅢB 和Ⅳ期）腫瘤組織中BCRP 的表達(dá)，33 例為陽性［23］。應(yīng)用腫瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)法對(duì)60 例未經(jīng)化療的NSCLC 患者行體外化療藥物多柔比星、紫杉醇、順鉑的敏感性檢測(cè)，用免疫組織化學(xué)方法對(duì)BCRP 在NSCLC 中的表達(dá)進(jìn)行檢查，將其表達(dá)情況與對(duì)應(yīng)的化療耐藥性進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示BCRP 參與介導(dǎo)NSCLC 的MDR［24］。對(duì)66 例接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療的NSCLC 患者經(jīng)支氣管活檢分析，發(fā)現(xiàn)BCRPmRNA 的表達(dá)水平較高［25］。因此，BCRP 是NSCLCMDR 的指標(biāo)之一。

1.4 肺癌MDR 中P-gp、MRP、BCRP 之間的關(guān)系 MDR中P-gp、MRP、BCRP 之間的關(guān)系三者之間的相同點(diǎn)：P-gp、MRP 及BCRP 均屬于ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，功能上極其相似，參與MDR 的機(jī)制均是依賴ATP的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵的作用將化療藥物排出體外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度從而使細(xì)胞表現(xiàn)為耐藥。三者間的不相同點(diǎn)：P-gp、MRP 及BCRP 三者之間的不同點(diǎn)表現(xiàn)在四個(gè)方面。一是轉(zhuǎn)運(yùn)子不同：P-gp、MRP 為全轉(zhuǎn)運(yùn)子、BCRP 為半轉(zhuǎn)運(yùn)子，MRP 與P-gp 以全-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的形式發(fā)揮作用，可使藥物外排能力明顯提高，降低蒽環(huán)類（柔紅霉素、阿霉素、去甲氧柔紅霉素）、長春新堿、鬼臼霉素類等天然化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而減弱這些化療藥物的細(xì)胞毒性。BCRP 為半-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，需與其他轉(zhuǎn)運(yùn)分子形成二聚體或多聚體活性蛋白復(fù)合體而發(fā)揮作用。二是結(jié)構(gòu)不同：P-gp、MRP 由兩個(gè)同源部分組成，每部分含有一個(gè)ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個(gè)跨膜的疏水區(qū)域，BCRP 的結(jié)構(gòu)中只有一個(gè)ATP 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個(gè)疏水性的跨膜結(jié)構(gòu)域。三是耐藥譜不同：MRP1 與P-gp 過度表達(dá)對(duì)蒽環(huán)霉素、阿霉素、長春新堿、紫杉醇以及烷化劑絲裂霉素等都產(chǎn)生耐藥性。但是兩者也有很大區(qū)別。首先，MRP1 對(duì)紫杉醇、烷化劑等沒有耐藥性，其次，MRP1 對(duì)氨甲蝶呤會(huì)產(chǎn)生短期高效的耐藥性，但無長期耐藥性。表明MRP1 能轉(zhuǎn)運(yùn)氨甲蝶呤，但不能轉(zhuǎn)運(yùn)其多聚谷酰氨酰化的代謝物［26，27］。BCRP過度表達(dá)可導(dǎo)致對(duì)藥物敏感的細(xì)胞對(duì)米托蒽醌、柔紅霉素、阿霉素、拓?fù)涮婵?、SN-38（伊立替康的活性代謝物），但BCRP 過度表達(dá)對(duì)長春花生物堿、紫杉醇和順鉑藥物不轉(zhuǎn)運(yùn)。四是耐藥機(jī)制不同：MRP 介導(dǎo)的藥物外排需要GSH 的參與，需要MRP 的底物（如足葉乙苷，柔紅霉素和順鉑等），通過MRP/GS-X 泵外排，它不能直接轉(zhuǎn)運(yùn)其介導(dǎo)耐藥的未經(jīng)修飾的藥物［28］，細(xì)胞內(nèi)GSH的水平和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）的活化與MRP 介導(dǎo)的MDR 有關(guān)［29］，P-gp 和BCRP一樣，BCRP 也不需要GSH 協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)中性兩極藥物。

2 LRP

肺耐藥蛋白（lung resistance-related protein，LRP）是參與細(xì)胞內(nèi)藥物運(yùn)輸過程的復(fù)雜蛋白，分布于胞質(zhì)及核膜。與P-gp、BCRP、MRP 不同，LRP 不是ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要位于細(xì)胞質(zhì)中，在調(diào)控胞核與胞質(zhì)之間物質(zhì)交換和囊泡運(yùn)輸中起作用，其能阻止以胞核為靶點(diǎn)的化療藥物（如蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素、長春新堿類、順鉑和卡鉑熔化劑等）通過核孔進(jìn)入胞核，即使藥物進(jìn)入胞核發(fā)生藥效前通過胞吐形式把藥物排至胞外［30］，從而降低核內(nèi)藥物濃度，最終導(dǎo)致肺癌對(duì)化療藥物耐藥。因此，LRP 基因的過度表達(dá)，提示LRP 可通過核靶點(diǎn)屏蔽作用而產(chǎn)生MDR。此外，因LRP 可以介導(dǎo)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間的細(xì)胞毒性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，所以LRP 引起MDR的機(jī)制還表現(xiàn)在其可以使具有細(xì)胞毒性或抑制性的化療藥物隔離在微囊內(nèi)而不能發(fā)揮作用，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低，誘導(dǎo)產(chǎn)生MDR。朱等［31］采用免疫組化方法檢測(cè)168 例NSCLC 組織中的LRP 表達(dá)結(jié)果顯示LRP 表達(dá)的陽性率為64.03%，隨訪部分患者發(fā)現(xiàn)，LRP高表達(dá)的NSCLC 患者2 年生存率明顯低于LRP 陰性患者，說明在NSCLC 中LRP 參與了阻止順鉑和紫杉醇等化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA 的破壞。檢測(cè)腫瘤組織LRP 的表達(dá)情況可能對(duì)預(yù)測(cè)NSCLC 的耐藥以及預(yù)后有指導(dǎo)意義。LRP 陽性的肺癌細(xì)胞耐藥譜廣，尤其對(duì)順鉑、阿霉素、足葉乙苷［32］。NSCLC 中LRP mRNA 的陽性表達(dá)率也明顯高于正常組織，與細(xì)胞分化程度、組織學(xué)分級(jí)及臨床分期無關(guān)［33］。LRP mRNA 的表達(dá)也可以作為NSCLC 耐藥的指標(biāo)。

3 GST

GST 是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中最重要的Ⅱ相代謝酶之一，也是細(xì)胞抗氧化還原損傷、抗癌變的主要解毒系統(tǒng)酶。GST 能單獨(dú)與許多抗腫瘤藥物如順鉑、絲裂霉素、阿霉素等結(jié)合，形成一種易排泄的復(fù)合物。當(dāng)GST呈現(xiàn)高表達(dá)水平時(shí)可促使藥物從腫瘤細(xì)胞排出，最終導(dǎo)致耐藥［34］。因此，GST 是肺癌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。GST 包括5 種同工酶，其中表達(dá)最高的是GST-π［35，36］。GST-π 是繼P-gp、MRP、LRP 后備受關(guān)注的MDR 相關(guān)蛋白，在許多耐藥細(xì)胞系中高表達(dá)，且表達(dá)水平與耐藥程度相關(guān)。NSCLC 癌組織中GST-π 陽性表達(dá)水平顯著高于癌旁組織，說明在癌組織中存在由GST-π 介導(dǎo)的原發(fā)性耐藥，且GST-π 可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)［37］。GST-π 在腺癌中的陽性率高于鱗癌［24］。GST-π 參與介導(dǎo)NSCLC 的MDR，在NSCLC 中的陽性表達(dá)可作為MDR 的指標(biāo)［38，39］。

4 TOPOⅡ

拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase，TOPO）是存在于細(xì)胞核中的重要酶類，分為TOPOⅠ和TOPOⅡ兩類。其中，TOPOⅡ即“回旋酶”，是真核細(xì)胞中DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中不可缺少的酶，也是與腫瘤耐藥相關(guān)的主要酶。TOPOⅡ的主要功能表現(xiàn)在兩方面：一是作為與抗腫瘤藥物結(jié)合的靶點(diǎn)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ表達(dá)水平下降時(shí)，會(huì)影響化療藥物在抗腫瘤中發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性下降，從而產(chǎn)生耐藥；二是作為一個(gè)表達(dá)G2/M 期細(xì)胞的增殖指數(shù)，當(dāng)其表達(dá)增加時(shí)意味著腫瘤細(xì)胞增殖加快、惡性程度高。TOPOⅡ在NSCLC 組的陽性表達(dá)高于對(duì)照組，且隨著細(xì)胞分化程度的降低表達(dá)增強(qiáng)，其表達(dá)可作為腫瘤耐藥性的重要指標(biāo)。宿利清等［40］進(jìn)行了TOPOⅡ在肺癌耐藥機(jī)制中的表達(dá)及與化療藥物耐藥相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)TOPOⅡ的較低表達(dá)與肺癌耐藥有關(guān)，涉及的藥物有順鉑、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺等。因此，TOPOⅡ的較低表達(dá)可以作為NSCLC MDR 的指標(biāo)之一。

除P-gp、MRP、LRP 蛋白、GST 和TOPOⅡ酶外，肺癌的耐藥性還與凋亡基因Bcl-2 基因、p53 基因表達(dá)水平有關(guān)，與NF-kB、PI3K/Akt、PKC 信號(hào)通路等也有關(guān)。NSCLC 中活化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以使腫瘤細(xì)胞MDR-1 蛋白的表達(dá)增加，也與肺癌化療耐藥有關(guān)。

5 中藥逆轉(zhuǎn)NSCLC 耐藥的研究

有關(guān)中藥單體成分、提取物及復(fù)方在逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌耐藥方面的研究表明，中藥可通過降低P-gp 和MRP 能量依賴性藥物排出性膜泵的作用減弱LRP 的細(xì)胞核屏蔽功能、降低GST 參與的細(xì)胞藥物代謝作用、提高TopoⅡ的活性、改善抗凋亡機(jī)制失衡等多種途徑起到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。文獻(xiàn)資料中較為常見的有：

5.1 柚皮苷 可通過上調(diào)Bax 和cleaved caspase3 的蛋白水平，下調(diào)Bcl-2 的蛋白水平，劑量依賴性下調(diào)Pgp、MRP1、p-Akt 和CXCR4 的蛋白水平，增強(qiáng)人肺癌A549/DDP 細(xì)胞對(duì)DDP 的敏感性［41］。

5.2 藤黃酸 通過下調(diào)Bcl-2 和p53 的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過抑制P-gp 表達(dá)抑制DDP 的排出增加A549/DDP 細(xì)胞對(duì)DDP 的敏感性。同時(shí)，藤黃酸還作為DDP誘導(dǎo)A549/DDP 細(xì)胞凋亡的良好增敏劑，通過增加DDP在細(xì)胞內(nèi)積聚和增強(qiáng)DDP 介導(dǎo)的DDP 耐藥肺癌細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)DDP 的作用［42］。

5.3 芹菜素 可逆轉(zhuǎn)A549/DDP 細(xì)胞的耐藥，可能與降低MDR1 mRNA 轉(zhuǎn)錄和下調(diào)P-gp 介導(dǎo)的藥物外轉(zhuǎn)功能有關(guān)［43］。

5.4 雷公藤甲素 可逆轉(zhuǎn)A549/DDP 細(xì)胞的MDR，機(jī)制可能與抑制Akt/NF-κB 活性，下調(diào)MDR1 和LRP 等MDR 蛋白的表達(dá)，增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而逆轉(zhuǎn)耐藥有關(guān)［44］。

5.5 青蒿素 作為NSCLC 耐藥的逆轉(zhuǎn)劑，通過阻止P-gp、BCRP 在體內(nèi)的外排，提高藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用［45］。

5.6 防己中的β-sitosterol 通過上調(diào)A549/PTX 細(xì)胞AR/HSP90 信號(hào)通路中的HSP90、KLK3 基因和線粒體/CASP9 凋亡信號(hào)通路中的CASP9、CASP3、BCL2、BAX基因，起到逆轉(zhuǎn)NSCLC 的紫杉醇耐藥［46］。

5.7 倍半萜類化合物24 從旋覆花中分離出的倍半萜類化合物24 作為抗紫杉醇耐藥NSCLC A549/PTX的潛在藥物，可以將細(xì)胞周期阻滯在G2～M 期，通過線粒體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，起到抗腫瘤活性。還可以通過抑制ABC 家族蛋白中的ABCC1，ABCG2 和MDR1 蛋白的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)MDR［47］。

5.8 黑沙參生果甲醇糖苷提取物 可通過下調(diào)JAK1、STAT3、pSTAT3 和MDR1 的表達(dá)來抑制JAKSTAT3 信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)NCI/ADR-RES 細(xì)胞的耐藥。黑沙參生果甲醇糖苷提取物可能被用作抗阿霉素耐藥癌癥的化療增敏劑［48］。

6 小結(jié)

隨著分子生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的快速發(fā)展，對(duì)MDR機(jī)制的研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)新的肺癌MDR 相關(guān)靶點(diǎn)已成為可能。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥是一個(gè)復(fù)雜的過程，不是單一環(huán)節(jié)和單個(gè)機(jī)制的問題，因此，通過單一環(huán)節(jié)或單個(gè)機(jī)制逆轉(zhuǎn)MDR 效果多不顯著。中藥單體成分、提取物及復(fù)方在逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制上可通過單獨(dú)或與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥情況。目前這方面的研究以中藥單體為主，復(fù)方較少。對(duì)包括中藥在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥藥物的研發(fā)方面還有大量的工作需要去做。