朱萍萍，鐘茂林

(贛南醫(yī)學院 1.2017級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

術(shù)后譫妄(POD)主要發(fā)生在手術(shù)后1～3天，是起病急且發(fā)作廣泛性的一過性腦病綜合征，主要表現(xiàn)為意識水平低下和注意力分散。POD在大型手術(shù)后60歲以上的人群中發(fā)生率為20%～50%[1]。臨床上有三種[2]表現(xiàn)類型：活躍型約占25%，表現(xiàn)為活動增加甚至出現(xiàn)攻擊性行為等；低活動型約50%，表現(xiàn)為嗜睡、淡漠、活動減少及反應遲緩等；混合型約占25%，上述兩種類型的特點都有。研究證實，POD可以通過相應措施預防[3]。本文就POD的最新研究成果進行綜述，為臨床有效預防及治療POD提供新思路。

1 危險因素

POD是多種因素共同作用的結(jié)果。按其在發(fā)病過程中出現(xiàn)的時間順序可以分為術(shù)前因素、術(shù)中因素、術(shù)后因素三個部分；其中術(shù)前因素與患者的自身情況有關(guān)，不易受外周因素的影響。術(shù)中因素與術(shù)中手術(shù)因素及麻醉管理有關(guān)，可以通過一定干預措施減少或避免發(fā)生。術(shù)后因素與患者手術(shù)后康復階段的管理有關(guān)。

1.1術(shù)前因素①年齡：高齡是POD的獨立危險因素之一[4]，年齡的增加伴隨著系統(tǒng)及器官功能老化衰退，抗手術(shù)應激能力差，更容易出現(xiàn)POD，其發(fā)生率隨著年齡的增長而增加。②術(shù)前營養(yǎng)狀況：營養(yǎng)對于身體的所有功能都是必不可少的。新的研究表明，某些營養(yǎng)素的缺乏可能在嚴重認知問題的發(fā)展中起著重要作用[5]。微量營養(yǎng)素和其他維生素缺乏，如煙酸或硫胺素，已知對由于神經(jīng)傳遞受損而導致的譫妄發(fā)作有影響。血漿蛋白降低即低蛋白血癥會影響藥物的血藥濃度，使藥物代謝及作用時間發(fā)生改變。③術(shù)前系統(tǒng)功能減退：虛弱患者常伴隨著心肺功能等各個系統(tǒng)功能衰退，一般體力活動及社交能力明顯下降，研究發(fā)現(xiàn)運動能力差是擇期行心臟手術(shù)后POD的獨立預測因子[6]。④抗膽堿能藥物應用：抗膽堿能(ACH)藥物是一種可出現(xiàn)譫妄危險的因素[7]，在老年患者中應慎用，這可能與藥物引起乙酰膽堿類神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)。⑤術(shù)前精神及心理障礙：術(shù)前異常精神心理狀態(tài)可明顯增加POD的發(fā)生率[8]。VAN等[9]分析發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會明顯增加POD的發(fā)生率，表明精神心理障礙與POD之間存在著一定的因果聯(lián)系。⑥文化水平和社會地位：教育與譫妄之間存在負相關(guān)，MARTINS等[10]的研究表明了解認知儲備在譫妄風險中的作用。在人群中，文化水平提高使大腦認知儲備功能強。另外研究顯示[11]：復雜腦力勞動工作者的海馬區(qū)萎縮較少，而海馬主要與記憶的存儲轉(zhuǎn)換有關(guān)，為其提供了解剖學依據(jù)。⑦術(shù)前疾病：研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前存在的一些基礎(chǔ)疾病如高血壓、冠心病等與術(shù)后譫妄有關(guān)，其中術(shù)前腦卒中史是POD的獨立危險因素[12]。同時ASA評分Ⅲ級及以上也是POD高危因素[13]。

1.2術(shù)中因素①手術(shù)種類:行一般擇期手術(shù)的患者中POD發(fā)生率為 5%～ 25%，而一些風險高的手術(shù)其發(fā)生率可高達50%以上[14]。POD的發(fā)生率與手術(shù)部位有關(guān)，如心臟手術(shù)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)等手術(shù)發(fā)生率明顯高于一般手術(shù)。②麻醉方式：不同麻醉方式對機體的病理生理影響是不同的，關(guān)于麻醉方法與POD的關(guān)系存在較大爭議。BEDFORD[15]聲稱全身麻醉會導致腦缺氧，這可能會導致術(shù)后譫妄。相反，GUSTAFSON等[16]認為脊麻引起術(shù)后譫妄是因為它有更高的低血壓風險。在一項對譫妄的多因素研究中[17]，發(fā)現(xiàn)麻醉方法對譫妄的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學意義。③麻醉深度：腦電雙頻譜指數(shù) (bispectral index，BIS)在臨床麻醉深度監(jiān)測中被廣泛使用[18]。BIS值范圍在0～100之間，術(shù)中BIS值處于40～60是比較適宜的麻醉深度[19]。研究表明[20]持續(xù)長時間深麻醉狀態(tài)是POD發(fā)生的獨立危險因素。而BIS過高則容易出現(xiàn)術(shù)中知曉，麻醉過深或過淺都不利于術(shù)后認知功能的恢復[21]。④術(shù)中血壓維持：研究發(fā)現(xiàn)[22]在手術(shù)期間MAP逐漸降低與發(fā)展成POD的機率增加相關(guān)。一項低血壓與圍手術(shù)期卒中之間關(guān)系的嵌套病例對照研究報告[23]發(fā)現(xiàn)，每分鐘低血壓(定義為MAP與基線相比變化30%)可導致中風風險增加1.3%。術(shù)中高血壓與低血壓一樣也會導致POD的發(fā)生，而且高血壓與較差的認知表現(xiàn)相關(guān)[24]，更嚴重的如高血壓危象，可能與譫妄相關(guān)[25]。術(shù)前高血壓和術(shù)后認知功能下降之間的關(guān)系也被報道過[26]。⑤大量失血、輸血：術(shù)中大量失血，可導致內(nèi)環(huán)境改變[27]。老年人自我調(diào)節(jié)功能和代償能力減退，當內(nèi)環(huán)境突然發(fā)生改變時不能及時調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，會出現(xiàn)異常應激反應，損傷神經(jīng)系統(tǒng)[28]，進而有發(fā)生POD的可能。OLIN等[29]報道，腹腔鏡手術(shù)中若有大量失血出現(xiàn)，可能會增加 POD 的發(fā)生率。⑥麻醉藥物：麻醉藥物能夠快速通過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不同的麻醉藥物通過不同的作用機制，產(chǎn)生不同的興奮或抑制效應[30]。其他藥物如苯二氮卓類藥物、抗組胺藥物和哌替啶等[31]，也可能導致POD的發(fā)生。而圍手術(shù)期右美托咪啶能顯著降低老年患者POD的發(fā)生率[32]。

1.3術(shù)后因素①術(shù)后疼痛：疼痛是譫妄的重要危險因素,疼痛越劇烈，對機體創(chuàng)傷越大，發(fā)生譫妄的風險越高。其中靜息性疼痛與譫妄發(fā)生風險間的關(guān)系更密切,靜息性疼痛評分越高,譫妄發(fā)生的風險越大。中、重度靜息性疼痛緩解時間越長,譫妄發(fā)生風險越高[33]。通過研究急性術(shù)后疼痛對成年和老年大鼠手術(shù)后神經(jīng)炎反應和相關(guān)譫妄樣行為，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎反應可能在術(shù)后譫妄(POD)中起重要的致病作用[34]。②術(shù)后ICU停留時間：ICU患者除了術(shù)后疼痛刺激外，各種體外引流管、導管的持續(xù)刺激容易使患者出現(xiàn)幻覺、躁動等現(xiàn)象或不良情緒產(chǎn)生，BHATTACHARYA B等[35]報道中提出，ICU停留時間的增加會導致患者POD的發(fā)生。另外有研究顯示，在ICU住院期間需要插管的患者更容易出現(xiàn)譫妄[36]。

2 發(fā)病機制

多種因素可以造成POD，不同因素作用機制不同，這些因素通過不同作用機制造成POD。到目前為止，對POD的發(fā)病機制和病理生理改變沒有統(tǒng)一的理論，目前存在5個最突出的理論：神經(jīng)元老化、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和網(wǎng)絡(luò)連接改變[37]。

2.1神經(jīng)元老化年老的大腦變得脆弱，而海馬神經(jīng)元，被認為是認知衰退和癡呆過程中的重要中介，可能會受到突觸功能改變的不成比例的影響[38]。動物研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠在某些刺激下更有可能表現(xiàn)出神經(jīng)功能障礙。老化和認知障礙夸大了周圍炎癥后腦小膠質(zhì)細胞的激活[39]，最近的一項研究表明，額葉邊緣區(qū)域的灰質(zhì)和白質(zhì)完整性改變會降低對外部壓力源的恢復能力。相反，腦淀粉樣變不太可能是腦彈性差的主要原因[40]。因此，癡呆和譫妄可能不具有相同的病理生理改變。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在患有POD的患者中，異常的應激反應導致先天免疫系統(tǒng)的促炎因子轉(zhuǎn)移和白細胞水平顯著升高[41-42]。與非譫妄患者相比，譫妄患者的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、 白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)及促炎/抗炎比值(P/A)升高。相反，在譫妄患者中白細胞介素-12的表達降低[43]。TNF-α和IL-6的產(chǎn)生被認為是POD認知障礙的主要原因[44]。TNF-α可以刺激其他負責募集額外炎癥細胞的介質(zhì)的表達[45]。研究表明TNF-α也參與了外周組織與腦之間的通訊[46]。高血清IL-6水平被認為是譫妄的指標。在一些研究中提出了IL-6增加與神經(jīng)元損傷的關(guān)系[43]。由于血腦屏障(BBB)通透性的改變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對外周免疫信號作出反應，并在腦中產(chǎn)生細胞因子和其他炎癥介質(zhì)[47]。一系列的炎癥反應進一步增加BBB的內(nèi)皮通透性[48]。S100β是一種鈣結(jié)合蛋白，被認為是增加血腦屏障通透性的生物標志物[49]。它主要由星形膠質(zhì)細胞分泌，并且在POD患者中S100β的表達增加[50]。

2.3神經(jīng)遞質(zhì)失衡神經(jīng)遞質(zhì)失衡理論中關(guān)于多巴胺和乙酰膽堿系統(tǒng)的改變已經(jīng)證實了與譫妄的發(fā)病機制有關(guān)。研究表明，在譫妄患者中，血漿和CSF中Ach的水平較低[51]。多項研究已經(jīng)證明了一些具有抗膽堿能電位的藥物的致譫妄作用[52]。同時乙酰膽堿的釋放可抑制促炎癥因子的釋放，提示膽堿能系統(tǒng)的抗炎作用可以保護腦免受過度活動性炎癥反應的影響。多巴胺(DA)傳遞的增加也有助于譫妄的發(fā)展[53]。DA升高可通過三種途徑引起譫妄患者的神經(jīng)行為改變：①DA的直接興奮性活動[54]；②DA通過氧化應激引起認知損害[55]；③DA的調(diào)節(jié)增強谷氨酸并導致行為改變[56]。在衰老過程中，DA合成和DA受體之間的平衡在老年人中消失[57]。谷氨酸(Glu)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而譫妄患者血漿谷氨酰胺(Gln)水平較低，提示Glu-Gln循環(huán)可能受到Glu活性降低的抑制[58]。5-羥色胺(5-HT)是另一種調(diào)節(jié)認知、情緒和覺醒的重要遞質(zhì)。在多動型譫妄中，5-HT水平降低，而在低活動性譫妄時，5-HT水平升高[54]。氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中起重要作用。衰老與GABA能減少相關(guān)[59]。在乙醇或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑停藥引起的譫妄中，GABA能活性降低也經(jīng)常被報道[60]。

2.4神經(jīng)內(nèi)分泌激活糖皮質(zhì)激素(GCs)是調(diào)節(jié)新陳代謝、鹽平衡、發(fā)育、生殖過程和免疫功能的類固醇激素。越來越多的研究表明，GC可能在大腦中具有促炎作用，并可以在將LPS暴露與炎癥聯(lián)系起來，在多個水平上增強神經(jīng)炎癥[61]。老化和癡呆與較高的GC水平和壓力后的長時間高水平[62]相關(guān)。所有POD患者都遭受一定程度的心理壓力，如疼痛、口渴、饑餓、噪音、溫度波動、處于不熟悉的環(huán)境和心理應激等導致HPA軸激活。科學家們很早就知道患有抑郁癥的人大腦中血清素的水平往往會降低，而血液中的皮質(zhì)醇水平則會升高[63]。

2.5網(wǎng)絡(luò)連接改變大腦是一個高度重組和相互連接的結(jié)構(gòu)，其功能是感官信息和運動反應的復雜整合過程，橫跨大腦的異常腦網(wǎng)絡(luò)連接解釋了許多神經(jīng)疾病的發(fā)生[64]。譫妄代表感官信息和運動反應的整合和適當處理中的可變失敗?？梢院侠淼赝茢?，譫妄是由大腦網(wǎng)絡(luò)與大腦連接的急性中斷所致[65]，腦電圖可能為這一理論提供進一步的支持。此外，關(guān)于麻醉藥物的研究表明，譫妄的一些核心癥狀可能涉及不同腦區(qū)之間功能斷開的改變[66]，不同麻醉藥物會引起功能連接性的特定變化[67]。急性神經(jīng)炎反應影響與神經(jīng)元和突觸功能有關(guān)的生理過程，從而導致神經(jīng)化學紊亂和不同解剖結(jié)構(gòu)之間的功能分離[68]。

3 診 斷

ESA指南[69]推薦的譫妄篩查工具是意識模糊評估法(confusion assessment method，CAM)和護理譫妄篩查量表(nursing delirium screening scale，Nu-DESC) 早期、快速篩查POD。CAM使用范圍較廣，比較適用于非專業(yè)人員的譫妄評估[70]。CAM-ICU常用于ICU鎮(zhèn)靜不能配合的患者，將對患者鎮(zhèn)靜或意識水平的評估與對精神狀態(tài)、注意力不集中、思維混亂和意識水平改變的評估相結(jié)合[71]。CAM-ICU利用Richmond鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)靜評分，來評估鎮(zhèn)靜水平，其優(yōu)點是它提供了一種簡單和容易的譫妄評估工具，可以由醫(yī)生和護士進行管理。而Nu-DESC能夠更加快速的發(fā)現(xiàn)麻醉蘇醒期發(fā)生譫妄。

4 預防治療

POD可造成術(shù)后長期的認知功能障礙和一系列其他并發(fā)癥，約40.0%的譫妄可以預防[72]。預防措施對已發(fā)生的POD其嚴重程度或持續(xù)時間幾乎沒有影響，因此一級預防是關(guān)鍵。由于譫妄的誘因復雜，最一致有效的譫妄預防策略之一是針對可改變的多種危險因素進行多成分干預，由Sharon K.Inouye等創(chuàng)建的醫(yī)院老年人生活計劃(HELP)是一個多學科的計劃，旨在防止老年住院患者的認知和功能下降，幫助服務(wù)包括：認知定向、社會支持、睡眠方案的執(zhí)行、營養(yǎng)和動員的幫助，以及對醫(yī)護人員的教育。術(shù)前對患者進行風險因素評估并制定相應的預防措施計劃。如術(shù)前糾正營養(yǎng)不良病，高蛋白飲食并糾正內(nèi)環(huán)境紊亂；對虛弱患者進行呼吸、咳嗽訓練，對患者進行次認知刺激；對手術(shù)精神心理障礙患者進行心理治療，必要時采用抗精神藥物治療。術(shù)中盡量避免使用對POD影響大的藥物如抗膽堿能藥物；運用BIS或Nacrotrend監(jiān)測及控制適宜的麻醉深度；及時輸血輸液，必要時使用血管活性藥維持血壓穩(wěn)定，情況允許可使用α2受體激動劑。術(shù)后采用智能化病人自控模式及多藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛；早期下床活動，調(diào)整膀胱及胃腸道功能，盡早拔出留置引流導管；改善睡眠，治療譫妄相關(guān)的躁動等。

由于一些低活動型POD不易發(fā)現(xiàn)，應加強對患者特別是高?；颊叩男g(shù)后訪視，做到“三早”，盡量將POD的危害降到最低。POD一旦發(fā)生，需立刻進行對因治療和對癥治療。首先治療引起譫妄的原發(fā)病，如術(shù)后感染、腦梗死等；其次考慮非藥物治療措施，如認知康復鍛煉，對患者進行認知功能定向訓練。必要時采取藥物治療如非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥、右美托咪定復合鎮(zhèn)靜及其他抗精神病藥物等[73]。

5 總 結(jié)

POD導致的危害很可能會隨著老年外科人口的增長而升級，提高我們對POD的病理生理理解可為更好的篩查和診斷策略提供信息。不同因素產(chǎn)生POD的病理生理學機制不同，單一的譫妄機制不能完全闡明POD的發(fā)展，不同類型的譫妄其預防或治療是否相同還有待進一步研究。目前譫妄的診斷主要靠篩查量表進行篩查，而已知與譫妄相關(guān)的生化指標缺乏特異性，容易對譫妄患者漏診，譫妄的特異性診斷標準有待進一步研究。POD的許多空白領(lǐng)域急需要我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)、探討和更深入的研究驗證。