石 錦，莫建文

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級(jí)碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

創(chuàng)傷性深靜脈血栓(traumatic deep vein thrombosis，TDVT)是特指由于創(chuàng)傷或者手術(shù)等因素引起血液在深靜脈中產(chǎn)生不正常凝固，形成栓子，阻塞血管，導(dǎo)致靜脈回流不暢，從而引起遠(yuǎn)端肢體疼痛腫脹等臨床表現(xiàn)，最常見于下肢。而栓子一旦脫落，會(huì)循血液循環(huán)阻塞肺部小血管，引起肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，導(dǎo)致通氣/血流比失衡進(jìn)而導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。近年來，PTE的發(fā)病率明顯上升，其致死率已成為除腫瘤和心腦血管疾病之外導(dǎo)致死亡的第三個(gè)重要原因[2-3]。有研究表明，骨科大手術(shù)和長期固定導(dǎo)致深靜脈血栓的發(fā)生率為15%[4]，發(fā)生PTE致死率為0.2%～0.9%[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷在血栓形成過程中扮演著不可或缺的作用，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放炎性因子，最終使血栓形成。在內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的炎性因子中，白介素6(Interleukin -6，IL-6)對(duì)血栓形成起著至關(guān)重要的作用，現(xiàn)對(duì)IL-6與創(chuàng)傷性深靜脈血栓的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1 血 栓

1.1血栓的形成過程正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮[6]、前列環(huán)素[7]和外核酸酶CD39[8]來拮抗血栓的形成。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí)，內(nèi)皮下膠原纖維暴露于血液當(dāng)中，激活凝血途徑。另一方面，內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，釋放大量炎癥因子，最終使凝血/抗凝系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血栓的形成[9-11]?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放p-選擇素(p-selectin)和血管性血友病因子 (von willebrand factors, vWF)。這兩個(gè)蛋白可以附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面, 分別通過與白細(xì)胞細(xì)胞膜表面的P選擇素糖蛋白配體1 (p-selectin Glycoprotein ligand 1, PSGL-1) 和整合素αMβ2結(jié)合活化促進(jìn)白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞為主)的聚集與黏附[12]。黏附聚集的白細(xì)胞會(huì)使局部血流受限，導(dǎo)致局部血液處于高凝狀態(tài)，在正常情況下, 促凝因子會(huì)隨血液循環(huán)進(jìn)入全身而被機(jī)體抗凝系統(tǒng)滅活，然而當(dāng)血液處于高凝狀態(tài)時(shí)，促凝因子就會(huì)堆積在局部血管中導(dǎo)致血栓的形成[13]?；罨陌准?xì)胞如中性粒細(xì)胞可以形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng) (neutrophil extracellular traps, NETs)，能夠招募凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活性成分如vWF和纖維蛋白等作為后續(xù)血栓擴(kuò)展的框架。同時(shí)，NETs可以導(dǎo)致血小板的凝聚以及凝血酶的進(jìn)一步活化，誘導(dǎo)產(chǎn)生無菌性炎癥以及血栓的形成[14-15]。單核細(xì)胞會(huì)合成組織因子(tissue factor, TF)啟動(dòng)外源性凝血途徑，同時(shí)可以活化血小板[12]?；罨难“遄罱K使白細(xì)胞黏附并轉(zhuǎn)移至炎癥組織。血小板還能夠穩(wěn)定血小板聚合物，降低血栓降解[16]。vWF能夠促進(jìn)血小板和白細(xì)胞的黏附聚集，而血小板和白細(xì)胞的相互作用能夠激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)靜脈血栓形成的起始過程。vWF還能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性[17-18]?？偠灾?，當(dāng)血管壁結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，內(nèi)皮下各種成分的暴露使血管通透性增加、血小板活化，凝血和纖溶失衡，而且炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的促炎物質(zhì)可促進(jìn)纖維蛋白原沉積，并抑制纖溶和血栓調(diào)節(jié)素，使靜脈內(nèi)皮細(xì)胞從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化為促凝狀態(tài)。血流淤滯及血液高凝進(jìn)一步造成白細(xì)胞移向血流的外周，與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸，并黏附于內(nèi)皮細(xì)胞上致內(nèi)皮細(xì)胞更嚴(yán)重的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞的凝血、纖溶失衡，從而影響血栓發(fā)生發(fā)展。

1.2創(chuàng)傷性深靜脈血栓

1.2.1創(chuàng)傷性深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素DVT的危險(xiǎn)因素主要可分為原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素兩大類，原發(fā)性因素主要有年齡、性別、遺傳因素如蛋白S缺乏[19]、凝血因子V缺乏[20]、活化蛋白C抵抗[21-22]，其中，年齡和性別因素被認(rèn)為是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]；在繼發(fā)性因素中，臨床上以炎癥、創(chuàng)傷[24-25]的相對(duì)危險(xiǎn)度高，其中涉及的創(chuàng)傷因素包括臨床外科創(chuàng)傷和外科手術(shù)[19]。國外有研究表明，脊髓損傷更容易引起DVT，未采取預(yù)防措施實(shí)施脊柱外科大手術(shù)，DVT的發(fā)生率為15.5%，損傷了脊髓的創(chuàng)傷患者DVT發(fā)生率為40%～80%[26-27]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率為40%～70%，其中后期引發(fā)肺血栓的概率為1%～5%[28]。最近何元平[29]報(bào)道，人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后4周DVT形成率為42%(21/50)，經(jīng)專項(xiàng)護(hù)理干預(yù)后DVT形成率為34%(17/50)。國外有報(bào)道，股骨干骨折DVT發(fā)生率為30.6%，髖關(guān)節(jié)骨折約為15.8℅，膝關(guān)節(jié)處骨折約為14.5℅，脛腓骨骨折占其中的10.8%[30]。而國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷骨科DVT的發(fā)生率以髖部骨折最高(55.9%)，其次是膝關(guān)節(jié)周圍骨折(17.5%)、骨盆髖臼骨折(8.4%)、股骨干骨折(7.6%)[31]。

1.2.2創(chuàng)傷條件下深靜脈血栓形成機(jī)制深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)常見于下肢，好發(fā)于骨科下肢創(chuàng)傷或大手術(shù)后?，F(xiàn)今普遍認(rèn)為血栓形成的基本條件有血液高凝狀態(tài)、血流緩慢和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，但由于創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成是一個(gè)涉及眾多系統(tǒng)、眾多基因的疾病[32]，所以國內(nèi)外對(duì)于創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。目前，對(duì)于靜脈血栓國內(nèi)外研究主要圍繞著炎癥因子[33-34]、內(nèi)皮細(xì)胞損傷[35]、內(nèi)皮下膠原暴露[36]、血小板[37]等方面進(jìn)行，這些因素導(dǎo)致靜脈血管內(nèi)纖溶-抗纖溶和凝血-抗凝血平衡被打破，促凝物質(zhì)釋放增多，抗凝物質(zhì)減少，以及其他多種因素，最終導(dǎo)致血栓形成。NICOLAIDES等[38]將外科手術(shù)患者發(fā)生深靜脈血栓的概率分為低、中、高三組，包含年齡、手術(shù)方式、體質(zhì)因素、DVT史、腫瘤等因素。而術(shù)后的肢體制動(dòng)方式[39]也與深靜脈血栓的形成有關(guān)。其可能機(jī)制是一方面由于創(chuàng)傷導(dǎo)致血管壁損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，啟動(dòng)凝血途徑；另一方面創(chuàng)傷使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，使凝血功能異常[40]；同時(shí)，失血導(dǎo)致機(jī)體血容量不足以及肢體的制動(dòng)，使得血流緩慢，間接使血液處于高凝狀態(tài)，最終使血栓形成。

2 IL-6

白介素6是一種多功能的炎癥細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和Th2細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)體內(nèi)IL-1β或者腫瘤壞死因子表達(dá)升高時(shí)，則激活I(lǐng)L-6的表達(dá)?？赏ㄟ^旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌三種方式發(fā)揮作用。IL-6通過3種信號(hào)通路發(fā)生作用，即經(jīng)典信號(hào)通路中與IL-6R受體結(jié)合，再與膜蛋白gp130結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中與可溶形式的IL-6R結(jié)合，其結(jié)合復(fù)合物再與膜蛋白gp130結(jié)合而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑；最后一種是反式呈遞信號(hào)通路，主要見于樹突細(xì)胞與T細(xì)胞，也是與IL-6R形成復(fù)合物后與gp130結(jié)合，不同的是與gp130結(jié)合后，使T細(xì)胞中的STAT3磷酸化，最終啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[41]。IL-6能夠誘導(dǎo)炎癥前反應(yīng), 誘導(dǎo)急性期炎癥反應(yīng);通過刺激下丘腦體溫中樞, 誘導(dǎo)發(fā)熱;放大中性粒細(xì)胞的微生物殺傷功能;促進(jìn)B細(xì)胞終末分化, 促進(jìn)Th17細(xì)胞分化;通過促進(jìn)造血干細(xì)胞再生和血小板產(chǎn)生參與造血過程。有研究表明，IL-6參與各種腫瘤的發(fā)生[42]，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其凋亡[43]。IL-6還與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，國外有研究表明，IL-6是中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵調(diào)控因子之一[44-45]，能夠調(diào)節(jié)突觸和神經(jīng)元的功能，如：學(xué)習(xí)記憶、突觸的傳遞等[46-49]。IL-6還與神經(jīng)性病理疼痛有關(guān)[50]。IL-6可破壞Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的平衡紊亂，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生與發(fā)展[51]。

3 IL-6與創(chuàng)傷性深靜脈血栓

目前認(rèn)為IL-6參與血栓形成的機(jī)制可能有三種[52]：(1)IL-6能夠激活血小板，增加其促凝活性，促進(jìn)血栓的形成；(2)IL-6能夠誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等這些急性反應(yīng)蛋白，增加凝血因子的數(shù)量，最終在血栓形成過程中起促進(jìn)作用；(3)IL-6還可以促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1), ICAM-1能夠增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞黏附作用, 能夠促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞釋放氧自由基, 加重細(xì)胞損傷。研究表明，在大鼠創(chuàng)傷深靜脈血栓模型中(即使用“定量擊打+外部石膏固定”方法建立DVT大鼠模型。 簡而言之，不將大鼠麻醉并固定在俯臥位。 使用瞬時(shí)定量能量為5 J的傷口定量擊打裝置分別擊打雙側(cè)大腿近端一次，從而導(dǎo)致股骨骨折。 之后，采用髖骨人字形石膏固定)IL-6水平的降低，能夠降低血小板聚集，從而抑制了血栓形成[53]；也有研究證明，阻斷IL-6受體可大大減少血栓形成和小鼠炎癥細(xì)胞募集，同時(shí)使用臨床樣本證明了IL-6還會(huì)使血小板與膠原受體相互作用，從而增加血小板聚集并引起血栓形成的傾向[54]。另一方面，IL-6的升高，會(huì)經(jīng)IL-6途徑作用于肝臟，誘導(dǎo)肝臟釋放急性期蛋白如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原和纖溶酶原等[55]，導(dǎo)致血液內(nèi)凝血因子增多，加速血栓的形成。最后，IL-6能夠上調(diào)ICAM-1，募集白細(xì)胞和誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖[56]，導(dǎo)致局部細(xì)胞增多，使得血液處于高凝狀態(tài)，同時(shí)，ICAM-1能夠促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，加重局部細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥因子的釋放。

創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成過程中，由于手術(shù)或者創(chuàng)傷原因直接損傷靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，受損的靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子如IL-6。IL-6既是一種促炎因子，也能夠抑制炎癥的發(fā)生[57]。在早期，各種因素導(dǎo)致IL-6的釋放，釋放的IL-6一方面能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，使急性炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y[58]，同時(shí)也會(huì)延緩巨噬細(xì)胞對(duì)衰老的中性粒細(xì)胞的吞噬。受到IL-6的刺激，肝細(xì)胞產(chǎn)生大量的凝血因子Ⅷ和TF，加速凝血途徑。另一方面，還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增殖與成熟，導(dǎo)致血小板的產(chǎn)量增加。IL-6也可以直接激活血小板。在癌癥患者中，增加的IL-6受體，會(huì)抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的增殖、遷移和侵襲，而內(nèi)皮祖細(xì)胞在血栓修復(fù)和消融中發(fā)揮了促進(jìn)作用[59]，這就導(dǎo)致了癌癥患者深靜脈血栓的發(fā)生率較高，這可能是IL-6介導(dǎo)創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成的另一原因?？偠灾?，IL-6促進(jìn)凝血而不影響纖溶[60]，最終使血栓產(chǎn)生。有研究表明，在急性反應(yīng)期，體內(nèi)IL-6的水平與血栓的發(fā)生率成正比[61]，監(jiān)測(cè)體內(nèi)IL-6的含量能夠預(yù)測(cè)血栓的發(fā)生[62]。目前，國外已有研究證明，減少體內(nèi)IL-6水平能夠降低靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[63]，運(yùn)用IL-6受體抗體已在臨床上取得較好的療效。創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，IL-6在股靜脈血栓形成模型中先升高后降低的表現(xiàn)可以反映靜脈血栓形成過程中的血液凝固和纖維蛋白溶解過程[64]。已有研究表明，在創(chuàng)傷性深靜脈血栓模型中第120 h血栓形成率約為50.5%，血栓不形成率約為49.5%；第168 h，有血栓的大鼠中大概有56.7%發(fā)生消退，43.3%的血栓持續(xù)存在不消退[65]。

綜上所述，創(chuàng)傷后IL-6可以經(jīng)過多方面促進(jìn)深靜脈血栓的形成，但是TDVT的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，與多種炎癥因子及其他因素有關(guān)，本文只單一的從IL-6與TDVT的發(fā)生作一簡要的概述，不能忽略各種因素間的相互作用。目前國內(nèi)外對(duì)于DVT的診斷均依賴于臨床表現(xiàn)和輔助檢查，但由于DVT的臨床表現(xiàn)多樣化，早期癥狀及體征輕微，極易被患者及醫(yī)生忽略，容易導(dǎo)致患者未得到及時(shí)的診治，從而造成病情的延誤。希望在不久的將來，能夠?qū)L-6作為診斷TDVT的一項(xiàng)早期指標(biāo)，可以阻斷IL-6的功能而減少TDVT的發(fā)生，阻遏其發(fā)展，從而為治療創(chuàng)傷后深靜脈血栓提供一項(xiàng)新的治療方法。