魏敏 盧利霞 鄭英 于曉輝

作者單位：730050 甘肅蘭州 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科

患者女，53歲，因“右上腹脹痛6個月，加重伴乏力20 d”入院，查體：皮膚鞏膜中度黃染，腹部膨隆，全腹部壓痛及反跳痛陽性，脾臟肋下2指，質(zhì)地中等，無觸痛，移動性濁音(+)。否認既往肝炎病史、特殊藥物應用史及煙酒嗜好等。入院后完善相關(guān)實驗室檢查提示：Hb 84 g/L、PLT 37×109/L、APTT 50.7、PTA 22.3%、AST 108 IU/L、ALT 59 IU/L、ALP 84 IU/L、GGT 158 IU/L、TBil 135.1 μmol/L、 DBil 79.3 μmol/L、Alb 25.3 g/L、血清銅藍蛋171.00 mg/L、24 h尿銅μg/24 h、Coomb’s實驗陰性，肝炎系列、抗肝抗體及自抗基本組合均陰性。胸部B超示：右側(cè)大量胸水；腹部B超示：肝硬化，脾大，大量腹水(左、右腹、盆腔分別5.7 cm、5.3 cm、11.6 cm)；頭顱MRI檢查未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)病變；裂隙燈檢查見Kayser Fleischer環(huán)(見圖1)；基因檢測提示患者存在P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶(ATP7B)的基因突變，且為外顯子14 c.3155C>T(p.Pro1052Leu)和外顯子8 c.2267C>T(p.Ala756Val)的雜合變異。綜上，初步診斷為：1.Wilsion?。?.肝硬化失代償期(Child-Pugh分級C級)自發(fā)性腹膜炎；3.慢加急性肝功能衰竭， 給予保肝、退黃、利尿、補充白蛋白、抗感染，免疫調(diào)節(jié)，間斷輸注血漿及胸腹水引流等對癥治療，3周后復查相關(guān)指標均好轉(zhuǎn)，給予二巰丙磺鈉靜脈滴注驅(qū)銅治療，第4天患者出現(xiàn)意識淡漠、睡眠障礙等表現(xiàn)，復查肝功能及凝血功能提示：Hb: 82 g/L, PLT: 48×109/L, TBil:227 μmol/L, DBil:159.00 μmol/L, APTT：74.5 s, PTA：23.1%, FIB：0.39 g/L, 結(jié)合患者病情及進行性惡化肝功能、凝血功能，II期肝性腦病，逐漸出現(xiàn)的腎臟和呼吸衰竭，同時由于二巰丙磺鈉藥物驅(qū)銅應答不佳，故在第1療程后停用，擬進一步行血漿置換聯(lián)合血漿吸附治療，以期改善肝功能，爭取行肝移植，與患者家屬溝通后，患者家屬決定終止治療，并于2019-07-19自動出院。最后診斷為：1.Wilsion??；2.肝硬化失代償期(Child-Pugh分級C級)，2.1自發(fā)性腹膜炎，2.2肝性腦??；3.多器官功能不全，3.1慢加急性肝功能衰竭，3.2慢性腎功能衰竭；3.3 I型呼吸功能衰竭。

討論Wilson病(Wilson disease；WD),又稱肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳的銅超載性疾病，其發(fā)病機制是由于編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因ATP7B 發(fā)生突變，使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結(jié)合發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積，造成一系列肝臟損傷，當肝臟儲銅超負荷時，銅就會以“游離銅”形式被運送到血液，并沉積在腦、腎臟和角膜等器官組織中，產(chǎn)生肝外銅毒性。臨床上最常見的是肝損傷，其次是神經(jīng)系統(tǒng)損傷或精神異常[1]。

WD的發(fā)病年齡通常為5～35歲，兒童和青少年為主要發(fā)病人群，且初次發(fā)病多表現(xiàn)為肝臟疾病[2-,3,4]，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較晚，通常在30歲以后[5-6]。本例患者53歲起病，失代償期肝硬化和肝功能衰竭為突出表現(xiàn)，而無明顯神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀及相關(guān)影像學異常。國際指南推薦，對不明原因肝損的患者需進行WD篩查的年齡一般為5～40歲，但年齡本身不應作為排除WD診斷的依據(jù),如本例患者。因此，臨床上對于不明原因的肝功能異常的幼兒或者中老年患者應一并進行WD的排查。血清銅藍蛋白、角膜K-F環(huán)、24h尿銅、肝穿刺活檢及基因檢測是目前診斷WD的主要指標，與此同時，再參照萊比錫評分表(≥4分診斷成立)，更能提高WD診斷的準確性。本例患者的最終萊比錫評分為10分，WD診斷明確。

WD一經(jīng)診斷，則需終身治療。治療藥物主要分為兩類: 一類為金屬螯合劑，主要通過促進體內(nèi)銅離子排泄，減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉( DMPS) 等；另一類藥物為驅(qū)銅劑，主要是抑制腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等。歐洲肝病研究協(xié)會(EASL，2012)[2]、美國肝病研究協(xié)會(AASLD，2008)[6]以及印度國家肝臟研究協(xié)會(INASL，2019)[7]三大機構(gòu)頒布的WD指南指出，對于失代償期肝病的WD患者(嚴重低蛋白血癥、凝血功能障礙、腹水，無肝性腦病)推薦使用螯合劑(D-青霉胺或曲恩汀)聯(lián)合鋅劑，具體給藥方法分為4次給藥，每次給藥間隔通常為5～6 h，以避免螯合劑與鋅結(jié)合，降低療效，即第1次和第3次口服鋅(50 mg，兒童為25 mg)，第2次和第4次口服曲恩汀(500 mg，兒童為10 mg/kg)，反應良好的患者可以在強化誘導治療3～6個月后，過渡到D-青霉胺、曲恩汀或鋅劑單藥維持，對于強化誘導治療無反應或急性肝功能衰竭患者建議肝移植。為了幫助確定哪些急性肝功能衰竭患者沒有肝移植將無法存活，Nazer等[8]制定了預后評分系統(tǒng)，評分≥7分的WD患者只有通過肝移植，才能延長生存時間。目前，該評分系統(tǒng)已經(jīng)修訂出了針對急性肝衰竭的兒童[9]和成人[10]版，均具有良好的預測價值，但目前并未在臨床上常規(guī)開展。此外，人工肝支持系統(tǒng)(包括血漿置換、連續(xù)性血漿濾過吸附、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)等)作為肝移植的過渡治療，可以明顯改善內(nèi)部環(huán)境及肝功能[11]。分析總結(jié)本例患者，在明確診斷后應首先考慮肝移植，但在該患者的初始治療中，考慮到患者極差的肝臟合成功能及溶血現(xiàn)象，選擇了先對癥支持，后續(xù)待肝功能好轉(zhuǎn)后又選擇了二巰丙磺鈉單藥驅(qū)銅，整個治療過程中未能準確把握藥物及人工肝干預的最佳時機，病情進行性發(fā)展，患者家屬對于治療喪失信心。

綜上，隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)及臨床醫(yī)師疾病認識的提升，WD的診斷已不再困擾，但對于肝型WD的治療，目前肝移植仍為最根本的解決方案，螯合劑聯(lián)合鋅劑的藥物治療雖在臨床治療中有一定效果，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。人工肝支持也能有效改善肝功能，降低出血風險，但目前更多還是作為肝移植前的過渡治療。因此，對于WD的治療，還有很長的一段探索期。