白荷荷，鄭南波，聶曉靜，王金萍，姚燕琴

[1.西安市中心醫(yī)院藥劑科，西安 710003；2.西安醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院(陜西省友誼醫(yī)院)藥學(xué)部，西安 710068]

萎縮紋(striae distensae)又稱膨脹紋，是一種美容相關(guān)性疾病，由局部皮膚出現(xiàn)條紋狀萎縮，初起為紫紅色，久后轉(zhuǎn)為淡白色，無自覺癥狀，其發(fā)生與腎上腺過量分泌糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)有密切關(guān)系[1]。目前萎縮紋的流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限，無法確定其發(fā)病率及流行程度，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為11%～88%[2]，發(fā)生年齡為5～50歲，女性多于男性，易感因素有青春期迅速生長、體重突然增加、庫欣綜合征、妊娠、長期全身或局部使用糖皮質(zhì)激素等[3-4]。糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗休克、抗毒素及免疫抑制等多種作用[5]，臨床應(yīng)用廣泛，同時(shí)也伴隨著多重副作用及并發(fā)癥，如糖尿病、高血壓、誘發(fā)或加重感染、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍等，而糖皮質(zhì)激素致皮膚萎縮紋常被忽視，萎縮紋一旦形成將永久存在，嚴(yán)重影響患者的心理健康。為引起醫(yī)務(wù)人員的重視及社會的關(guān)注，現(xiàn)就藥學(xué)查房中發(fā)現(xiàn)的1例糖皮質(zhì)激素致重癥皮膚萎縮紋進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 資料和方法

對西安市中心醫(yī)院腎病科收治的1例糖皮質(zhì)激素致重癥皮膚萎縮紋進(jìn)行報(bào)道，并以“糖皮質(zhì)激素(‘glucocorticoids’ OR ‘steriods’)”、“萎縮紋(striae distensae)”、“萎縮(atrophy)”、“紫紋(purple striae)”、“紋狀體(corpus striatum)”、“藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction)”為主題詞，檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫，查閱自建庫以來至2018年12月公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)報(bào)道、資料不完整的文獻(xiàn)及綜述，查閱全文，收集相關(guān)病例信息。對患者的性別、年齡、糖皮質(zhì)激素使用情況、萎縮紋發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 病例資料 患者，女，16歲，因主訴“皮膚紫癜、浮腫加重1周”收入西安市中心醫(yī)院腎病科。患者于2018年3月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢對稱性紫癜，可見散在出血點(diǎn)，高于皮面，壓之不褪色，伴雙下肢水腫、關(guān)節(jié)痛，于本院血液科住院診斷為過敏性紫癜，給予地塞米松10 mg/d，連續(xù)用藥7 d。查血常規(guī)：蛋白+++、隱血++，24 h尿蛋白定量8～14 g，血漿白蛋白26.4 g/L，考慮為腎病綜合征，遂轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科。腎穿刺活檢提示：局灶增生型過敏性紫癜性腎炎伴新月體形成，確診為過敏性紫癜、紫癜性腎炎。靜脈給予甲潑尼龍40 mg/d，連續(xù)用藥16 d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺0.4 g/d，連續(xù)用藥2 d沖擊治療，后長期口服潑尼松60 mg/d，每月予環(huán)磷酰胺0.4 g/d×2 d沖擊治療。2018年6月發(fā)現(xiàn)患者體重較前增加8 kg，腹部及腹股溝處出現(xiàn)大面積細(xì)長紫紋，無疼痛及瘙癢。2018年8月發(fā)現(xiàn)患者體重較前增加15 kg，有滿月臉、水牛背、向心性肥胖體征，腹部及腹股溝處紫紋增多、變大，糖耐量異常。2018年9月入院行第6次環(huán)磷酰胺沖擊治療，環(huán)磷酰胺累積劑量4.0 g，潑尼松減量至35 mg/d，查體發(fā)現(xiàn)體重較前增加20 kg，前胸壁、雙上肢內(nèi)側(cè)、下腹部、雙側(cè)腹股溝區(qū)及膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)可見皮膚萎縮紋，長度不等，寬約0.5～2.5 cm；24 h尿蛋白定量2.6 g，血漿白蛋白24.5 g/L。考慮患者體重增加、滿月臉、水牛背、向心性肥胖及萎縮紋與長期使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)。因皮損屬于典型的皮膚萎縮紋，且家屬不同意組織病理檢查，故未做。2019年2月患者病情緩解，將潑尼松減量，最終停藥，之后患者的體重和血糖恢復(fù)至正常，萎縮紋由紅紋轉(zhuǎn)變?yōu)榘准y，持久存在?；颊咭蛉磉z留多處白紋，產(chǎn)生自卑心理，拒絕與人交流，出現(xiàn)抑郁狀態(tài)，現(xiàn)正進(jìn)行心理治療，隨訪中。

2.2 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果 檢索到國內(nèi)外報(bào)道糖皮質(zhì)激素致皮膚萎縮紋的文獻(xiàn)共95篇，剔除資料不完整(患者信息不全、用藥情況不詳及臨床表現(xiàn)不明確)或重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)和綜述共12篇，納入文獻(xiàn)83篇，涉及83例患者。

2.2.1 患者的性別和年齡分布 收集糖皮質(zhì)激素致萎縮紋的病例共83例，男女比例為1∶1.44，其中男34例(40.96%)，女49例(59.04%)；多見于青少年，有57例(68.67%)。

2.2.2 用藥情況 83例患者多因皮疹、銀屑病、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及惡性腫瘤等原患疾病而使用糖皮質(zhì)激素，包括地塞米松、曲安奈德、倍他米松、潑尼松、甲潑尼龍、氯倍他索等。皮疹患者外用糖皮質(zhì)激素致萎縮紋的比例較高(占25.30%)，因此推測糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的皮膚萎縮紋可能與給藥途徑有關(guān)。部分患者存在聯(lián)合用藥，如與克霉唑、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、巰唑嘌呤、羥氯喹、貝伐珠單抗等聯(lián)用。皮膚給藥占多數(shù)(46.99%)，其余為全身給藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、霧化吸入等。除4例患者(4.82%)的給藥劑量和頻次超過常規(guī)日劑量，其余患者均在正常用法用量下出現(xiàn)萎縮紋。83例患者皮膚萎縮紋的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

2.2.3 萎縮紋的發(fā)生時(shí)間 使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)萎縮紋的時(shí)間，多數(shù)為開始用藥的12～48周，占50.60%，其次為開始用藥的4～12周、1～2年、2～3年，見表1。

2.2.4 臨床表現(xiàn) 萎縮紋的臨床表現(xiàn)主要為全身多處紫色條紋擴(kuò)張，呈線狀或條索狀、分布廣泛、邊界清晰、微隆起于皮面、長1～25 cm、寬0.2～6 cm，以下腹部、腹股溝、手臂、腋窩、胸部、臀部、大腿根、腘窩、肘窩等部位多發(fā)，部分患者可發(fā)展為潰瘍伴糜爛。全身使用糖皮質(zhì)激素的患者可出現(xiàn)體重增加、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、糖耐量異常、血壓升高、精神興奮，局部用藥者可出現(xiàn)痤瘡、皮膚變薄、色素沉著。

表1 糖皮質(zhì)激素致皮膚萎縮紋的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸情況Table 1 The occurrence and outcome of glucocorticoids-induced striae distensae

2.2.5 皮膚活檢情況 83例患者中有8例(9.64%)做過皮膚組織活檢，主要病理結(jié)果為表皮變薄、萎縮，真皮膠原纖維變性分離，彈力纖維變細(xì)或斷裂，角化過度，膠原蛋白減少。8例患者的皮膚活檢結(jié)果均符合糖皮質(zhì)激素致皮膚萎縮紋的病理學(xué)特征。

2.2.6 臨床治療及轉(zhuǎn)歸 83例患者經(jīng)逐漸減量至停藥，多數(shù)未予特殊處理，部分患者外用維A酸、橄欖油局部治療，或采用激光、射頻等物理治療；69例(83.13%)患者的萎縮紋緩解，不再擴(kuò)張，條紋逐漸縮小，顏色變淺，轉(zhuǎn)為乳白色，略帶光澤，輕微凹陷，持久存在，少數(shù)患者產(chǎn)生心理障礙；3例(3.61%)患者因原發(fā)疾病未得到控制而死亡；其余11例(13.25%)患者轉(zhuǎn)歸不詳。

3 討 論

糖皮質(zhì)激素的廣泛使用導(dǎo)致萎縮紋的文獻(xiàn)報(bào)道增加[6-7]，因嚴(yán)重影響患者外觀，造成心理障礙，糖皮質(zhì)激素致皮膚萎縮紋逐漸受到關(guān)注。早在1963年，Epstein等[8]首次描述糖皮質(zhì)激素致萎縮紋，報(bào)道了5例局部使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腹股溝萎縮紋的病例。隨著糖皮質(zhì)激素廣泛使用，發(fā)現(xiàn)全身和局部使用糖皮質(zhì)激素均可導(dǎo)致萎縮紋，影響因素包括糖皮質(zhì)激素的效力、療程、使用頻率及給藥途徑等[9]。局部使用糖皮質(zhì)激素包括皮膚用藥、霧化吸入及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，部分糖皮質(zhì)激素可吸收入體內(nèi)，經(jīng)肝臟代謝、腎臟排泄。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖皮質(zhì)激素可抑制成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的合成，不同糖皮質(zhì)激素的抑制程度存在差異，以外用氟化糖皮質(zhì)激素作用最為顯著，且呈劑量依耐性[10]。根據(jù)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)皮膚萎縮紋的強(qiáng)弱分級[11]，氯倍他索>倍他米松、莫米松>曲安奈德、潑尼松、甲潑尼龍>氫化可的松。本文收集的83例患者，30.12%的患者在用藥3～6個(gè)月后出現(xiàn)萎縮紋，女性多于男性，好發(fā)于青少年，與Ross等[12]的研究結(jié)果相符。糖皮質(zhì)激素致萎縮紋常見于潮濕、通風(fēng)不良及摩擦的身體區(qū)域，如腹部、腹股溝、腋窩、手臂、臀部、胸部、大腿根、腘窩、肘窩等，初期表現(xiàn)為平行排列的不規(guī)則條狀或帶狀紫紅色條紋，微隆起于皮面，皮膚褶皺變薄，皮下血管明顯可見，無自覺癥狀或伴輕度瘙癢，久后轉(zhuǎn)為淡白色，略帶光澤，長時(shí)間不消退[13]。部分全身使用糖皮質(zhì)激素的患者出現(xiàn)萎縮紋后盲目自行停藥，導(dǎo)致原發(fā)疾病復(fù)發(fā)或惡化，提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)告知患者糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚萎縮紋的風(fēng)險(xiǎn)，以降低患者再住院率。

長期或大劑量使用糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致萎縮紋的主要原因，其他易感因素包括：青春期迅速生長、體質(zhì)量增加、彈性纖維功能障礙、皮膚快速牽伸及腎上腺皮質(zhì)類固醇激素增多[14]。文中報(bào)道的病例可能受多種因素共同影響，一方面，大劑量全身使用糖皮質(zhì)激素，抑制成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致膠原纖維斷裂變性；另一方面，向心性肥胖致身體不同部位增大，結(jié)締組織側(cè)壓增強(qiáng)，膠原纖維重新排列；而低蛋白血癥伴腹水形成，使腹部快速牽拉伸展，也會加速萎縮紋的形成。近年來，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合貝伐珠單抗治療原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤導(dǎo)致萎縮紋伴潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。貝伐珠單抗能抑制血管內(nèi)皮因子阻礙傷口愈合，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用具有協(xié)同作用，促進(jìn)萎縮紋的形成，延緩創(chuàng)面愈合[15]，導(dǎo)致皮損處潰瘍、糜爛、瘺道形成，甚至死亡?？紤]萎縮紋在青少年中更常見，建議青少年使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合貝伐珠單抗治療時(shí)，需仔細(xì)評估萎縮紋的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療起效后應(yīng)逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量，一旦出現(xiàn)萎縮紋，應(yīng)停用貝伐珠單抗，同時(shí)給予保濕霜以防止萎縮紋潰爛，避免外傷，保護(hù)創(chuàng)面。

糖皮質(zhì)激素所致皮膚萎縮紋發(fā)生于真皮和表皮交界處，表皮厚度降低，成纖維細(xì)胞數(shù)量減少和角質(zhì)形成細(xì)胞體積變小[16]，真皮膠原纖維重新排列，角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)層減少[17]。早期研究指出，萎縮紋是通過皮膚過度拉伸致膠原纖維斷裂并分離[18]，而在斷裂和分離的膠原間又合成新的膠原，因受到局部壓力，膠原纖維重新排列，最終形成斑痕[19]。糖皮質(zhì)激素對角質(zhì)層、表皮和真皮具有重要影響，成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞作為糖皮質(zhì)激素的作用靶點(diǎn)，糖皮質(zhì)激素通過抑制成纖維細(xì)胞增殖和角質(zhì)形成細(xì)胞生長，減少纖維鏈接蛋白、膠原蛋白和彈性蛋白的基因表達(dá)，導(dǎo)致表皮結(jié)構(gòu)缺損、變薄，皮膚滲透性及水分流失增加，抗拉強(qiáng)度和彈性下降，屏障功能減弱[20]。糖皮質(zhì)激素還可通過降低脯氨酰羥化酶活性和增加膠原mRNA降解，間接影響膠原的合成[21]。此外，糖皮質(zhì)激素可抑制神經(jīng)酰胺、膽固醇和脂肪酸等表皮脂質(zhì)的合成，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞層-層狀體明顯減少，以及角質(zhì)層與顆粒層之間的間隙變小，加速萎縮紋的形成[16-17]。

目前，針對萎縮紋的治療，主要是增加膠原蛋白，減少紅斑，增加色素沉著[2,22]。如局部使用維A酸、透明質(zhì)酸及積雪草苷可刺激成纖維細(xì)胞增殖，拮抗糖皮質(zhì)激素作用，增加膠原蛋白水平；血管激光靶向作用于血紅蛋白減少紅斑形成；紫外照射可增加黑色素沉著，使皮損處再著色，淡化白斑。但至今尚無完全有效的治療方法，減少身體癥狀的同時(shí)改善皮損外觀的治療方法是值得肯定的[2]。

綜上，糖皮質(zhì)激素致萎縮紋是一種不可逆的永久損傷，一般對器官功能無影響，但影響患者美觀，導(dǎo)致持續(xù)性自卑感，甚至產(chǎn)生抑郁，嚴(yán)重者可危害患者心理健康。目前尚無有效治療方法，治療原則為減量或停藥、去除危險(xiǎn)因素、保護(hù)創(chuàng)面，并及時(shí)對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，防止產(chǎn)生心理障礙。