龍玲，葛晨，趙浩天，任珊，趙鶴齡

河北省人民醫(yī)院，石家莊 050051

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)常見疾病，通常繼發(fā)于嚴(yán)重感染，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)全球膿毒癥發(fā)病率可達(dá)1 900萬例/年，病死率甚至高達(dá)25%[1]。杜斌等[2]在中國(guó)全身性感染的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，每年中國(guó)膿毒癥的發(fā)病率超過了486萬例，病死率達(dá)14.5%。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制顯示，全身炎癥反應(yīng)亢進(jìn)與免疫功能抑制可能是導(dǎo)致膿毒癥死亡的重要原因，大量產(chǎn)生的促炎因子及免疫應(yīng)答的麻痹狀態(tài)造成了早期的多臟器功能衰竭[3,4]。雖然近年來抗菌藥物、生命支持手段、重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)均在不斷發(fā)展與提高，但膿毒癥的病死率并未明顯降低。目前，中醫(yī)對(duì)膿毒癥的治療越來越受重視。大黃性味苦寒，具有瀉下攻積、清熱解毒、活血化淤的功效，具有對(duì)免疫功能的雙向調(diào)節(jié)及炎癥因子的抑制作用[5]。但中草藥大黃藥理成分、確切療效各家報(bào)道不一，且在使用途徑、用量等方面存在爭(zhēng)議。本研究選擇60例膿毒癥患者，術(shù)前分別鼻飼不同劑量大黃素或等量溫開水，并觀察炎癥指標(biāo)及T細(xì)胞亞群變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1～12月河北省人民醫(yī)院收治的擇期行相關(guān)手術(shù)并合并有膿毒癥的患者60例，男45例，女15例；年齡(62.05±10.58)歲。膿毒癥的診斷依據(jù)1992年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲術(shù)后膿毒癥患者；預(yù)計(jì)ICU住院時(shí)間>3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲患者；孕婦、哺乳期患者；既往存在免疫系統(tǒng)或代謝性疾??；應(yīng)用中藥大黃有禁忌者；術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定?；颊唠S機(jī)分為A、B、C組各20例。

1.2 大黃素鼻飼方法 3組均給予病因治療、抗生素應(yīng)用、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。A組患者術(shù)前1天鼻飼大黃素(大黃制劑，溶于溫開水50 mL中，浸泡至深褐色過濾取濾液，約38～40 ℃緩慢泵入胃管中，50 mL/h)，10 g/次，3次/d；B組術(shù)前1天鼻飼大黃素，20 g/次，3次/d；C組給予等量溫開水；3組均鼻飼1 d。3組中39例行胃腸手術(shù)(腸梗阻24例、消化道穿孔7例、闌尾炎4例、其他4例)，21例行非胃腸手術(shù)(膽囊結(jié)石15例、下肢動(dòng)脈栓塞3例、多發(fā)創(chuàng)傷2例、甲狀腺腫瘤1例)。

1.3 炎癥、免疫功能指標(biāo)檢測(cè)方法 各組患者均于術(shù)前1天、術(shù)后第1天和第3天清晨抽取空腹外周靜脈血各10 mL。采用免疫混懸計(jì)檢法測(cè)定外周PLT，免疫混懸計(jì)檢法檢測(cè)血清CRP；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)點(diǎn)各組炎癥指標(biāo)比較 不同時(shí)點(diǎn)炎癥指標(biāo)比較見表1。

表1 不同時(shí)點(diǎn)各組炎癥指標(biāo)比較

注：與同組術(shù)前1天比較，*P<0.05；與術(shù)后第1天比較，△P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05；與B組比較，▲P<0.05。

2.2 不同時(shí)點(diǎn)兩組免疫功能指標(biāo)比較 不同時(shí)點(diǎn)免疫功能指標(biāo)比較見表2。

表2 不同時(shí)點(diǎn)兩組免疫功能指標(biāo)比較

注：與同組術(shù)前1天比較，*P<0.05；與術(shù)后第1天比較，△P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05；與B組比較，▲P<0.05。

3 討論

嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)等作為常見的應(yīng)激源，一方面可立即啟動(dòng)危重患者的免疫應(yīng)答機(jī)制，使機(jī)體免受各種有害因素的損害；另一方面，由于下丘腦—垂體—腎上腺軸及神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在膿毒癥發(fā)展過程中的負(fù)向調(diào)控作用，導(dǎo)致患者全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。在術(shù)后膿毒癥早期多表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征、免疫亢進(jìn)，后快速進(jìn)展為免疫抑制狀態(tài)。炎癥是免疫應(yīng)答的外在表現(xiàn)形成，而膿毒癥是感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致危及生命的多器官功能障礙綜合征。有研究[7]表明，在膿毒癥早期給予免疫調(diào)節(jié)治療，可減少機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間，甚至降低膿毒癥患者病死率。所以，術(shù)后減輕炎癥反應(yīng)及增強(qiáng)機(jī)體免疫力是影響術(shù)后患者恢復(fù)的重要原因之一[8]。

中草藥大黃制劑已有悠久的藥用歷史，具有瀉下攻積、解毒化淤、清熱瀉火等功效。近年大量研究[9,10]表明，大黃及大黃類藥物除了可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、維護(hù)腸道屏障功能、防治腸道菌群移位，還具有抗炎、抗內(nèi)毒素作用，從而起到減輕炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能的作用。大黃的抗炎調(diào)免作用可能與以下機(jī)制有關(guān)，保護(hù)胃腸道黏膜屏障從而抑制腸缺血再灌注過程中炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放；促進(jìn)腸粘膜上皮細(xì)胞分泌免疫物質(zhì)[11,12]。卓越等[13]對(duì)急性壞死性胰腺炎(ANP)模型采用中藥大黃治療，發(fā)現(xiàn)大黃免疫療法可減輕，甚至消除ANP繼發(fā)感染的臨床癥狀，縮短感染的持續(xù)時(shí)間。

白細(xì)胞計(jì)數(shù)是機(jī)體受到創(chuàng)傷及感染后較為特異性的指標(biāo)，與機(jī)體的感染炎性程度有一定相關(guān)性。而CRP作為一種急性時(shí)相蛋白，是反映機(jī)體炎癥程度的敏感指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1天白細(xì)胞計(jì)數(shù)及C反應(yīng)蛋白水平均明顯升高，而術(shù)后第1天三組間感染指標(biāo)升高程度并不一致，C組升高最為顯著，提示早期應(yīng)用中草藥大黃制劑可抑制炎癥介質(zhì)釋放及預(yù)防性抗感染作用。術(shù)后第3天大黃治療組患者WBC和CRP較對(duì)照明顯降低，且較大劑量組降低更為明顯，表明大黃可有效降低術(shù)后膿毒癥患者的應(yīng)激炎癥反應(yīng)，從而加速患者術(shù)后康復(fù)，其作用與大黃制劑應(yīng)用劑量具有相關(guān)性。

手術(shù)應(yīng)激及感染對(duì)人體免疫功能影響較大，參與膿毒癥免疫功能障礙的細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、Treg細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等，細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞，分為CD4+和CD8+兩大亞群。自然狀態(tài)下的Treg細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，但膿毒癥介導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞在機(jī)體免疫抑制狀態(tài)中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者中Treg細(xì)胞數(shù)量明顯上升，CD4+T細(xì)胞與之呈負(fù)相關(guān)。本研究顯示，術(shù)后第1天CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較術(shù)前均降低，而CD4+/CD8+降低提示機(jī)體免疫功能低下，說明手術(shù)影響了機(jī)體的免疫功能，術(shù)后第3天各組免疫功能指標(biāo)可不同程度地回升，中草藥大黃制劑組較C組升高明顯，且較大劑量組效果更明顯，表明手術(shù)后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致免疫功能進(jìn)一步降低，中草藥大黃后能不同程度地糾正術(shù)后細(xì)胞免疫受抑制的狀態(tài)。