范炯同，蘇醒，黃圣宴，秦殿菊

（承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德）

0 引言

隨著人民生活方式的改變，糖尿病人數(shù)劇增。低血糖是2型糖尿病常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可危及病人的生命[1-2]。國內(nèi)外有多項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病低血糖危險(xiǎn)因素的研究，但是研究結(jié)果存在差異。因此，本研究旨在對(duì)國內(nèi)外有關(guān)2型糖尿病低血糖危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行Meta分析，明確其低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素，為有效防治糖尿病低血糖和開展相關(guān)的健康教育提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于2型糖尿病低血糖危險(xiǎn)因素的研究；②研究類型為病例對(duì)照研究；③有明確的低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)；④研究結(jié)果至少包含一個(gè)影響因素；⑤文獻(xiàn)語種為中文或英文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②綜述、病理報(bào)告及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③無法獲取全文，原始信息不全或內(nèi)容相似的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、SinoMed、維普、超星百鏈、Pubmed和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫至2019年2月28日。采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索。英文檢索詞：Diabetes/T2DM、hypoglycemia、Risk Factors、case-control study等。中文檢索詞：2型糖尿病、低血糖、危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素/影響因素、病例對(duì)照研究等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對(duì)。結(jié)果出現(xiàn)分歧時(shí)通過討論或交由第3名評(píng)價(jià)員進(jìn)行評(píng)定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文獻(xiàn)題目排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。提取內(nèi)容包括：納入研究的題目、作者、發(fā)表日期、樣本含量、研究方法和危險(xiǎn)因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究員獨(dú)立使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①研究對(duì)象選擇；②組間可比性；③暴露因素測(cè)量3個(gè)方面?？偡止灿?jì)9分，得分越高文獻(xiàn)質(zhì)量越高，≥7分說明文獻(xiàn)質(zhì)量較好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)研究資料進(jìn)行分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行分析，若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。通過刪除一個(gè)大樣本研究，觀察合并效應(yīng)量是否發(fā)生變化進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)901篇，其中中文547篇，英文363篇。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，去除重復(fù)或題名及摘要不符的文獻(xiàn)812篇，進(jìn)一步閱讀全文去除76篇，最終納入13篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的13篇文獻(xiàn)均發(fā)表于2008～2018年，國內(nèi)9篇，國外4篇，累計(jì)病例3587例，對(duì)照28595例，采用NOS標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，得分為7～9分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，見表1。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

共納入11個(gè)危險(xiǎn)因素，排除年齡、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、飲酒、服用磺脲類藥物治療和血清肌酐六項(xiàng)異質(zhì)性高的因素后對(duì)其他因素進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如下。

2.3.1 病程

納入5個(gè)研究，2546例患者，≤10年1551例患者，發(fā)生低血糖294例；＞10年995例患者，發(fā)生低血糖307例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖2）。

圖2 糖尿病病程與低血糖關(guān)系的Meta分析

2.3.2 糖化血紅蛋白（HbA1C）

納入3個(gè)研究，1749例患者，HbA1C＜7% 634例，發(fā)生低血糖251例；≥7% 1115例，發(fā)生低血糖207例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖3）。

圖3 糖化血紅蛋白（HbA1C）與低血糖關(guān)系的Meta分析

2.3.3 使用胰島素治療糖尿病

納入7個(gè)研究，14630例患者，使用胰島素患者3818例，發(fā)生低血糖952例；不使用胰島素患者10812例，發(fā)生低血糖836例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖4）。

2.3.4 聯(lián)合用藥治療糖尿病

納入3個(gè)研究，1095例患者，聯(lián)合用藥患者255例，發(fā)生低血糖91例；非聯(lián)合用藥患者840例，發(fā)生低血糖109例。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖5）。

圖5 聯(lián)合用藥治療糖尿病與低血糖關(guān)系的Meta分析

2.3.5 飲食不規(guī)律

納入3個(gè)研究，1313例患者，飲食不規(guī)律患者272例，發(fā)生低血糖191例；飲食規(guī)律患者1043例，發(fā)生低血糖96例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（圖6）。

圖6 飲食不規(guī)律與低血糖關(guān)系的Meta分析

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

采用刪除一個(gè)大樣本研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量未發(fā)生變化，說明研究結(jié)果穩(wěn)定。由于每個(gè)因素納入文獻(xiàn)均未超過10篇，因此本研究未做發(fā)表偏倚分析。

3 討論

本研究結(jié)果顯示病程、糖化血紅蛋白、胰島素治療、聯(lián)合用藥及飲食不規(guī)律是影響低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

病程＞10年和糖化血紅蛋白＜7%的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著患病時(shí)間延長(zhǎng)，胰島功能逐年降低，胰島β細(xì)胞對(duì)血糖刺激敏感性降低，胰高血糖素對(duì)血糖下降的反應(yīng)減弱，機(jī)體調(diào)節(jié)血糖能力變差，從而導(dǎo)致低血糖發(fā)生率增加[16]。且患病時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)血糖控制的依從性會(huì)逐漸下降，易出現(xiàn)漏服藥、自行調(diào)整藥物劑量等引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)的行為。糖化血紅蛋白是測(cè)定糖尿病患者血糖控制水平的指標(biāo)，但糖化血紅蛋白水平控制的越低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)越高[17]。我國專家共識(shí)建議成人糖化血紅蛋白含量應(yīng)控制在7%以下，但要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化調(diào)整。因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的健康教育，強(qiáng)化其對(duì)病情的認(rèn)識(shí)，減少低血糖的發(fā)生。

使用胰島素治療或聯(lián)合用藥及飲食不規(guī)律的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。胰島素降糖效果快，容易出現(xiàn)血糖不穩(wěn)定；胰島素注射時(shí)機(jī)未準(zhǔn)確把握，致使藥效發(fā)揮過早；另外，未根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整胰島素的用量也會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。聯(lián)合用藥會(huì)導(dǎo)致低血糖發(fā)生的概率增大，可能與藥物之間的協(xié)同作用有關(guān)。患者在飲食不規(guī)律時(shí)會(huì)造成血糖不穩(wěn)定，當(dāng)患者過度控制飲食或推遲進(jìn)餐時(shí)間時(shí)都可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。另外，未根據(jù)活動(dòng)量及時(shí)調(diào)整飲食攝入也易引發(fā)低血糖。因此，要加強(qiáng)患者規(guī)范注射胰島素和規(guī)律飲食的健康指導(dǎo)，加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整藥物應(yīng)用的種類和劑量，根據(jù)活動(dòng)量調(diào)整飲食攝入。

本研究的局限性：納入文獻(xiàn)研究方式均為病例對(duì)照研究，可能存在一定的實(shí)施或測(cè)量偏倚；本次研究檢索語言僅限于中英文，可能存在一定的語言偏倚；研究因素可納入文獻(xiàn)較少，以致未能做發(fā)表偏倚的判斷。