金志興，王媺媞，周 千，呂洞賓，王 凡，黃秦特，吳政霖，李海濱，徐初琛，曹 嵐，趙 杰，曹彤丹，黃海婧，方貽儒，洪 武

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海200030；2. 上海市黃浦區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海200023

睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAS）在雙相障礙（bipolar disorder，BD）患者中的患病率約為24.5%，與在普通人群中的患病率相當(dāng)[1]。既往研究[2]表明，SAS可能是BD治療轉(zhuǎn)歸的重要影響因素。首先，SAS所導(dǎo)致的睡眠中斷是導(dǎo)致BD病情不穩(wěn)定的重要因素之一；第二，SAS帶來的某些問題，如生活質(zhì)量、社會功能、人際關(guān)系、工作效率下降，以及記憶、注意和執(zhí)行新任務(wù)等方面的問題可能導(dǎo)致BD的誤診或漏診；第三，肥胖與SAS和BDⅠ型患者的預(yù)后較差相關(guān)；第四，SAS與BD常見的共病有相當(dāng)大的重疊，如心血管疾病、中風(fēng)、高血壓、糖尿病等，均為增加患者死亡率的共同危險因素，這些危險因素的存在都會促進(jìn)其他危險因素的發(fā)展或惡化[2]。但SAS對BD患者不同發(fā)作狀態(tài)下的睡眠分期的影響值得進(jìn)一步研究，以期為BD患者睡眠障礙的精準(zhǔn)治療提供一定的依據(jù)。本研究擬運用基于心肺耦合分析（cardiopulmonary coupling，CPC）的睡眠質(zhì)量評估系統(tǒng)，觀察SAS對BD患者不同發(fā)作狀態(tài)下的睡眠分期的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

235例BD患者為2016—2017年期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心進(jìn)行治療的患者，210例健康對照（healthy controls，HC）為同一時期經(jīng)醫(yī)院內(nèi)部廣告招募獲得。本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

BD患者：①符合《國際疾病分類第十版》（International Classification of Diseases，ICD-10）中的BD（F31）診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)由至少3名有經(jīng)驗的精神科醫(yī)師明確診斷（至少1位為副主任醫(yī)師及以上職稱）。②年齡18～65歲。③自愿參加研究，并簽署知情同意書?；颊叩陌l(fā)作狀態(tài)包括抑郁相（BD depressive state，BDD；F31.3、F31.4、F31.5）、 躁 狂 相（BD manic state，BDM；F31.0、F31.1、F31.2）和混合相（BD mixed state，BDX；F31.6）。

HC：①無ICD-10精神和行為障礙（F00～F99）診斷的疾病史。②入組前1個月內(nèi)未服用過任何神經(jīng)/精神類藥物。③年齡18～65歲。④自愿參加研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重大軀體疾病史，如高血壓、糖尿病、器官衰竭所致的腦病或轉(zhuǎn)移性腫瘤等；不穩(wěn)定的軀體疾病，如嚴(yán)重心臟病、重性哮喘等；神經(jīng)系統(tǒng)異常史，如重大頭部創(chuàng)傷（意識喪失持續(xù)時間達(dá)到5 min或以上）、癲癇、腦腫瘤、腦血管病或神經(jīng)變性疾?。豢赡軐?dǎo)致精神癥狀的軀體疾病，如多發(fā)性硬化、傷寒、甲狀腺疾病等；可能影響基于CPC的睡眠質(zhì)量檢測結(jié)果的疾病，如心律失常等。

1.4 基于CPC的睡眠質(zhì)量評估系統(tǒng)

CPC由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院睡眠醫(yī)學(xué)中心提出[3]，通過分析心律信號與呼吸信號的關(guān)聯(lián)度與互譜功率生成睡眠期心肺耦合動力學(xué)頻譜，從而對睡眠期呼吸事件及睡眠的穩(wěn)定性進(jìn)行分析，并通過睡眠呼吸紊亂指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI；即平均每小時睡眠中，呼吸暫停與低通氣的總次數(shù)）來評估睡眠呼吸障礙的嚴(yán)重程度。CPC作為一種簡便、經(jīng)濟、有效的睡眠評估方法，既往曾被應(yīng)用于精神疾病患者的睡眠相關(guān)研究[4-6]，得到了較可靠的結(jié)果。因此，本研究所有被試均進(jìn)行基于CPC的睡眠監(jiān)測，獲取睡眠時間結(jié)構(gòu)、AHI、睡眠體位、心率等指標(biāo)，并分析出被試總體睡眠質(zhì)量。

研究所用的基于CPC的睡眠質(zhì)量評估系統(tǒng)來自南京豐聲永康軟件科技有限公司。所有被試均于晚上20:00佩戴儀器，通過背膠將儀器貼在胸口心臟右斜上方或正上方。設(shè)定儀器后，囑被試照常睡眠，盡量避免因佩戴儀器而產(chǎn)生心理壓力。次日上午7:00移除儀器，將采集的睡眠數(shù)據(jù)導(dǎo)入配套的軟件，由軟件自動分析，生成報告和數(shù)據(jù)，無需人工判讀。數(shù)據(jù)中可自動生成“采集有效比率”指標(biāo)，若其值小于60%，視為采集無效。本研究中，有42例數(shù)據(jù)采集無效，最終有效數(shù)據(jù)例數(shù)為445例。

1.5 觀察指標(biāo)

人口學(xué)資料包括被試性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）。由基于CPC的睡眠監(jiān)測系統(tǒng)獲取睡眠總時間、睡眠效率、初入熟睡時間、熟睡時間、熟睡超過20 min片段次數(shù)、熟睡超過30 min片段次數(shù)、淺睡時間、快速眼動（rapid eyes movement，REM）睡眠時間、覺醒時間、AHI、體位變化次數(shù)、中途起床次數(shù)、熟睡心率平均值、淺睡心率平均值、REM睡眠心率平均值、覺醒睡眠心率平均值、仰臥位占比、仰臥位AHI、右側(cè)臥位占比、右側(cè)臥位AHI、左側(cè)臥位占比、左側(cè)臥位AHI、俯臥位占比、俯臥位AHI、睡眠質(zhì)量總評（系統(tǒng)根據(jù)上述指標(biāo)與參考值的差距進(jìn)行綜合打分）等指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

對8組被試的年齡、性別行單因素方差分析顯示，組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）、性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009）（表 1）。

表1 8組被試的人口學(xué)資料Tab 1 Demographic information of 8 groups of subjects

2.2 睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)

對8組被試的睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元方差分析，將性別作為協(xié)變量，各組睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)概況見表2。

表2 8組被試的睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)Tab 2 Sleep-related data of 8 group of subjects

Continued Tab

診斷和SAS的交互作用對因變量的影響存在統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.030，P=0.005），羅伊最大根（Roy's Largest Root） =0.102，偏η2（partialη2） =0.092，即診斷對睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)的影響在有/無SAS之間存在差異。

2.2.1 交互作用及交互項的單獨效應(yīng)分析 多元方差分析顯示，診斷和SAS的交互作用對熟睡時間、REM睡眠時間、總AHI和仰臥位AHI的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。為排除交互作用對這些指標(biāo)的影響，分別行診斷及SAS的單獨效應(yīng)分析。

診斷的單獨效應(yīng)分析（表3）顯示，非SAS被試中不同診斷對熟睡時間、REM睡眠時間、總AHI和仰臥位AHI的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），SAS患者中不同診斷對這4種參數(shù)的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對SAS患者上述4種參數(shù)在不同診斷之間的差異進(jìn)行了兩兩比較，結(jié)果（表4）顯示：HC的熟睡時間長于BDD和BDM，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；BDD的REM睡眠時間長于HC和BDM，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；BDM的總AHI多于HC、BDD和BDX，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；BDM的仰臥位AHI多于HC和BDD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示SAS對BDD患者的REM睡眠時間有顯著延長作用。對BDM患者的熟睡時間有顯著縮短作用，仰臥位對BDM患者的SAS癥狀加重的影響更顯著。

SAS的單獨效應(yīng)分析（表3）顯示：4種診斷中SAS對熟睡時間的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，SAS患者短于非SAS被試）；4種診斷中SAS對總AHI的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，SAS患者多于非SAS被試）；4種診斷中SAS對仰臥位AHI的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，SAS患者多于非SAS被試）；但僅在BDD和BDX中，SAS對REM睡眠時間的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，SAS患者長于非SAS被試）。

表3 睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計：交互項的單獨效應(yīng)分析Tab 3 Statistics of sleep-related data: individual effect analysis of interactive terms

表4 交互項中診斷單獨效應(yīng)的兩兩比較（P值）Tab 4 Pairwise comparisons of diagnostic simple effects in interactive terms (P values)

2.2.2 非交互項的主效應(yīng)分析 對于無診斷-SAS交互作用的指標(biāo)，行診斷及SAS主效應(yīng)分析。

診斷主效應(yīng)對BMI、睡眠質(zhì)量總評、熟睡心率平均值、淺睡心率平均值、REM睡眠心率平均值、覺醒心率平均值、中途起床次數(shù)的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。兩兩比較結(jié)果顯示：HC的BMI顯著高于BDD和BDM；HC的睡眠質(zhì)量總評好于BDD、BDM和BDX；HC的熟睡心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的熟睡心率平均值慢于BDM；HC的淺睡心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的淺睡心率平均值慢于BDM；HC的REM睡眠心率平均值慢于BDD、BDM和BDX，BDD的REM睡眠心率平均值慢于BDM；BDM的覺醒心率平均值快于HC（表6）。提示BDM患者的熟睡心率、淺睡心率和REM睡眠心率增快在3種發(fā)作狀態(tài)中最為顯著。

SAS主效應(yīng)對淺睡時間、覺醒時間、睡眠質(zhì)量總評、右側(cè)臥位占比、右側(cè)臥位AHI、左側(cè)臥位AHI、俯臥位AHI、熟睡超過20 min片段次數(shù)、熟睡超過30 min片段次數(shù)、體位變化次數(shù)、中途起床次數(shù)的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，SAS患者的淺睡時間及覺醒時間均長于非SAS被試，睡眠質(zhì)量總評差于非SAS被試，右側(cè)臥位占比大于非SAS被試，右側(cè)臥位AHI、左側(cè)臥位AHI、俯臥位AHI均多于非SAS被試，熟睡超過20 min片段次數(shù)、熟睡超過30 min片段次數(shù)均少于非SAS被試，體位變化次數(shù)、中途起床次數(shù)均多于非SAS被試（表5）。

表5 睡眠相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計：非交互項的主效應(yīng)分析Tab 5 Statistics of sleep-related data: main effect analysis of non-interactive items

表6 非交互項中診斷主效應(yīng)的兩兩比較（P值）Tab 6 Pairwise comparisons of diagnostic main effects in non-interactive items (P values)

3 討論

3.1 SAS對BD睡眠分期的影響

本研究結(jié)果表明，在睡眠總時間相同的情況下，通過交互項的單獨效應(yīng)分析排除診斷的影響后，SAS仍對各組患者睡眠的各個分期都產(chǎn)生顯著的影響，具體表現(xiàn)為淺睡時間、REM睡眠時間、覺醒時間顯著延長，熟睡時間顯著縮短，連續(xù)熟睡片段（20 min和30 min）數(shù)目減少，體位變化次數(shù)增加，中途起床次數(shù)增加。SAS和診斷對于睡眠參數(shù)的影響存在交互作用。交互項的單獨因素分析表明，在SAS患者中，不同診斷對于REM睡眠時間和熟睡時間的影響有統(tǒng)計學(xué)意義，但在非SAS被試中，不同診斷對于睡眠時間的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。對于BD不同發(fā)作類型來說，SAS對BDD患者的REM睡眠時間有顯著的延長作用。既往研究[8]表明，BDD表現(xiàn)出REM潛伏期縮短、REM密度增加、睡眠連續(xù)性降低和慢波睡眠潛伏期延長，與本研究結(jié)果較為一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在SAS患者中，BDM和BDD的熟睡時間顯著縮短，尤以BDM更為顯著。有學(xué)者[9]提出，躁狂患者的睡眠減少可能不是由于睡眠需求的減少，而是整個BDM過度活動的伴隨癥狀，在許多情況下，睡眠減少可能是導(dǎo)致躁狂發(fā)作的一個重要因素。既往研究[10]表明，睡眠障礙可能增加BD患者罹患肥胖、心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險，睡眠障礙還和BD患者的自殺企圖的風(fēng)險增加有關(guān)。因而，本研究的結(jié)果進(jìn)一步明確了SAS對BD患者的顯著不良影響，尤其是對BDD、BDM患者睡眠的不同影響，凸顯了改善伴有SAS的BD患者睡眠的臨床意義，并在可能為開發(fā)針對BD不同發(fā)作狀態(tài)不同睡眠時相的睡眠改善療法提供一定的依據(jù)。另外，既往研究[11]表明，肥胖可導(dǎo)致SAS風(fēng)險增加；但本研究中，SAS和診斷的交互作用對BMI的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，且SAS的主效應(yīng)對BMI的影響亦無統(tǒng)計學(xué)意義，故可排除SAS對BMI的影響?？梢哉J(rèn)為，盡管本研究中HC的BMI顯著高于BD患者，但BD患者的睡眠障礙仍顯著重于HC。

3.2 BD不同發(fā)作狀態(tài)下睡眠心率的差異

本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)SAS對BD患者睡眠心率的影響，但BD不同發(fā)作狀態(tài)的睡眠心率本身即有顯著不同。總體來看，BDM的睡眠心率最快，BDX次之，BDD再次，HC最慢；不同睡眠階段下，趨勢與總體趨勢相同。既往研究表明，BD的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，且睡眠對這種紊亂可能存在加強作用[12]，從而可導(dǎo)致睡眠心率增快[13]；此效應(yīng)在BDM中最為顯著[14]，與本研究結(jié)果一致，可能進(jìn)一步揭示了改善自主神經(jīng)功能對BD治療的臨床價值。

3.3 BD不同發(fā)作狀態(tài)下睡眠體位與AHI的關(guān)系

總體來看，BD的AHI高于HC，其中BDM的AHI最高。不同睡眠體位下，仰臥體位對BDM的AHI有最顯著的增益效應(yīng)。既往研究[15]表明，仰臥體位可加重睡眠呼吸暫停與低通氣。盡管研究[16]已經(jīng)證實，持續(xù)氣道正壓在改善睡眠呼吸暫停與低通氣方面的療效較為顯著，但位置調(diào)整技術(shù)也不失為一種便捷可行的方法。對于患有SAS的BD患者而言，尤其是BDM患者，減少仰臥位睡眠對于改善睡眠呼吸暫停與低通氣有一定的臨床意義。

3.4 局限性

本研究未對被試的婚姻、教育、煙酒史、共患其他精神疾病、軀體疾病、目前服用精神類藥物情況、病程、癥狀緩解程度等信息進(jìn)行收集，因而結(jié)果存在較多混雜因素；但因本研究樣本量較大，各組混雜因素相對趨于均衡，故對結(jié)果的影響可能有所減小。本研究未對SAS及BD發(fā)作的先后順序進(jìn)行收集，因而未能把握其對結(jié)果的影響。入組的BD患者未經(jīng)過臨床定式訪談，但均已經(jīng)由至少3名有經(jīng)驗的精神科醫(yī)師明確診斷（至少1位為副主任醫(yī)師及以上職稱），診斷的確立仍有一定的可靠性。

目前臨床上多用多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）對患者的睡眠狀況進(jìn)行評估，但由于其價格昂貴、連接復(fù)雜、使用不便，尤其是對住院的精神疾病患者來說，可能增加一定的護(hù)理、看護(hù)人力成本。CPC雖然檢測簡便和價格低，但因其是基于心電圖的睡眠期間心肺耦合評價技術(shù)，并不是一種睡眠階段或呼吸事件檢測法，因此準(zhǔn)確性不如PSG；但對于重性精神疾病患者，PSG的使用依從性較低。因此，本研究仍選用CPC對BD患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測。

3.5 總結(jié)

SAS對BD患者不同發(fā)作狀態(tài)下睡眠分期存在一定的影響，尤其是對BDD的REM睡眠時間有較為顯著的延長作用，對BDM的熟睡時間有較為顯著的縮短作用。BD患者，尤其是BDM患者的睡眠心率增快，但與SAS無顯著關(guān)聯(lián)；BD患者，尤其是BDD患者的睡眠呼吸暫停與低通氣增多；仰臥位可加重BD患者的睡眠呼吸暫停與低通氣，且這種效應(yīng)在BDD患者中尤為顯著。本研究結(jié)果可能為開發(fā)針對BD不同發(fā)作狀態(tài)不同睡眠時相的睡眠改善療法提供一定的依據(jù)，揭示改善自主神經(jīng)功能對BD治療的臨床價值，并對改善BD患者的睡眠體位有一定的指導(dǎo)意義。