崔富強(qiáng)

乙型肝炎(乙肝)是影響我國人民健康的重大傳染病，經(jīng)過30 多年的努力，我國取得了舉世矚目的乙肝防控成就[1]。由于我國既往感染HBV 者眾多，新發(fā)感染仍不斷產(chǎn)生，因此，從源頭上阻斷HBV 母嬰傳播的發(fā)生，以及對既往感染者實(shí)施規(guī)范的診療，是目前和今后一段時(shí)間我國需要開展的重點(diǎn)工作，預(yù)防HBV 母嬰傳播也成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

近期，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和GRADE中國中心發(fā)布了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019 年版)》[2](以下簡稱《指南》)，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會和肝病學(xué)分會也聯(lián)合發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[3]，這些指南旨在指導(dǎo)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)實(shí)施科學(xué)、合理、規(guī)范、有效的預(yù)防和控制實(shí)踐，最大程度發(fā)揮資源的有效利用，從而加快我國實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2030 年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和GRADE 中國中心發(fā)布的《指南》，對阻斷HBV 母嬰傳播預(yù)防策略的推薦意見并沒將乙肝疫苗在預(yù)防HBV 母嬰傳播的關(guān)鍵作用優(yōu)先推薦，這樣會導(dǎo)致臨床機(jī)構(gòu)過多地關(guān)注HBsAg 陽性母親的抗病毒治療，而忽視了最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防接種策略。為此，筆者就該指南的有關(guān)推薦意見進(jìn)行討論。

母嬰傳播是HBV 感染的最主要傳播途徑。新生兒期感染后，90%以上會發(fā)展為慢性感染。我國現(xiàn)有的慢性感染者中，大部分是通過母嬰傳播感染的。在阻斷HBV 母嬰傳播方面，《指南》共有13 條推薦意見，在最后推薦意見13 指出“慢性HBV 感染孕婦所生嬰兒應(yīng)在出生12 h 內(nèi)盡早完成乙肝疫苗和100 IU HBIG 的聯(lián)合免疫，并在1 月齡和6 月齡分別接種第2 針和第3 針疫苗(1A)”。

首先，《指南》將預(yù)防接種的推薦意見放在最后，沒有體現(xiàn)出預(yù)防為主的策略，容易引起公眾的誤解，臨床工作者在實(shí)踐中容易理解為實(shí)施抗病毒比開展預(yù)防接種更優(yōu)先和更重要，忽視應(yīng)該做好出生后24 h 內(nèi)接種乙肝疫苗的關(guān)鍵措施。從全球成功地控制乙肝的實(shí)踐來看，預(yù)防接種是根本和基礎(chǔ)，實(shí)施對孕產(chǎn)婦的篩查和治療，雖然是有效的，但能帶來的額外收益很有限(圖1)。

圖1 我國預(yù)防HBV 母嬰傳播策略

其次，預(yù)防HBV 母嬰傳播，不僅是要對HBsAg 陽性母親的新生兒，還應(yīng)包括HBsAg 陰性和不詳母親的新生兒。由于我國94%的新生兒母親為HBsAg 陰性，這些兒童盡早保護(hù)，可預(yù)防早期和后期感染[4]。因此，保護(hù)這些大部分的兒童，是需要最優(yōu)先考慮的問題。此外，由于尚有部分孕婦在分娩前沒有檢測HBsAg，因此存在潛在的感染HBV 風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該明確提出具體的推薦意見。我國免疫規(guī)劃程序[5]中提出，HBsAg陽性或不詳母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早接種第1劑乙肝疫苗；HBsAg 陽性或不詳母親所生的早產(chǎn)兒、低體重兒也應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早接種第1 劑乙肝疫苗，并在滿1 月齡后，再按0、1、6 月程序完成3 劑次乙肝疫苗免疫?！吨改稀愤^于關(guān)注約2%高HBV DNA 載量母親的新生兒這一少數(shù)人群，缺少對約94% HBsAg 陰性和4% 低HBV DNA 載量母親的新生兒的推薦意見[4]。

第三，《指南》未提出對嬰兒接種第3 針乙肝疫苗后1 ～ 5個(gè)月檢測HBsAg 和抗- HBs 的推薦意見，這是兒童乙肝疫苗免疫成功與否的關(guān)鍵策略，對HBsAg 陽性兒童進(jìn)行隨訪，對抗-HBs 陰性兒童進(jìn)行乙肝疫苗補(bǔ)種，這是預(yù)防HBV 母嬰傳播策略的重要組成部分，不可或缺。

《指南》建議慢性HBV感染母親所生嬰兒“定期監(jiān)測其抗-HBs 水平，必要時(shí)加強(qiáng)免疫”。但《指南》沒有提出具體的監(jiān)測時(shí)間，以及何種情況下加強(qiáng)和如何加強(qiáng)等。該指南首次提及加強(qiáng)免疫的概念，然而，加強(qiáng)免疫在全球范圍內(nèi)都是不推薦的。指南提出加強(qiáng)免疫需要有證據(jù)支持，否則難以令讀者信服。

WHO 估計(jì)，2015 年，HBV 感染每年導(dǎo)致88． 7 萬人死亡，2015 年全世界有2． 57 億人為慢性HBV 感染[6]。大多數(shù)死亡是由于出生時(shí)或出生后最初幾年感染HBV 所致。感染越早，發(fā)生慢性感染的可能性越大[7]。圍生期HBV 感染是一些乙肝高流行地區(qū)最常見的傳播形式之一。自1992 年以來，WHO 建議將乙肝疫苗納入嬰兒常規(guī)免疫(WHA 45． 17 決議)。2017年，全球乙肝疫苗3 針接種的覆蓋率為85% 。WHO 還建議在新生兒出生后24 h 內(nèi)及時(shí)接種乙肝疫苗，以預(yù)防圍生期感染(2017 年全球兒童首針及時(shí)接種覆蓋率為43% ，非洲國家HBsAg流行率為2． 3% ，而2017 年首針及時(shí)接種率僅為10%)[8]。為新生兒提供乙肝疫苗常規(guī)免疫，包括提供首針及時(shí)接種，可預(yù)防大多數(shù)兒童早期感染和病毒載量較低的婦女傳播給新生兒的圍生期感染。

基于母嬰傳播仍是導(dǎo)致我國慢性感染者的主要原因，我國預(yù)防HBV 母嬰傳播的主要策略應(yīng)該是：(1)對所有孕婦篩查HBsAg 和HBeAg。如有條件，對HBsAg 陽性孕婦定量檢測HBV DNA；(2)對HBsAg 陰性母親的新生兒進(jìn)行乙肝疫苗免疫；(3)對HBsAg 陽性母親的新生兒進(jìn)行乙肝疫苗和HBIG 聯(lián)合免疫，重點(diǎn)是HBeAg 陽性孕婦所生的新生兒；(4)對高病毒載量孕婦給予抗病毒藥物預(yù)防；(5)HBsAg 陽性母親的嬰兒完成第3 針乙肝疫苗后1 ～ 5 個(gè)月檢測HBsAg 和抗-HBs，對HBsAg陽性嬰兒進(jìn)行監(jiān)測和隨訪；對抗- HBs 陰性嬰兒補(bǔ)種乙肝疫苗。

預(yù)防HBV 母嬰傳播的關(guān)鍵策略是對新生兒進(jìn)行乙肝疫苗或乙肝疫苗與HBIG 聯(lián)合免疫，對高病毒載量孕婦抗病毒預(yù)防是補(bǔ)充措施。因此，從根本上預(yù)防HBV 新發(fā)感染，尤其是利用預(yù)防接種策略阻斷母嬰傳播是我國控制乙肝的根本和基礎(chǔ)。預(yù)防HBV 的母嬰傳播，需要利用科學(xué)證據(jù)引領(lǐng)良好的臨床實(shí)踐，才能確保發(fā)揮最大的成本效益和成本效果。